决定动物社会阶层形成的关键机制


  发布日期: 2020年08月06日

  来源:生物通

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决定动物社会阶层形成的关键机制

社会阶层存在于许多动物中,我们最熟悉的莫过于蚂蚁和蜜蜂。蜂王和工蜂所携带的遗传物质是相同的,但在形态、生理与行为上有着明确的分化,这背后的遗传机制正逐步被揭开。然而,对于羊膜动物(包括哺乳类和鸟类),目前还不清楚哪些遗传学改变导致了社会阶层的形成。


近日,中科院上海营养与健康研究所的李海鹏研究组在《Cell Research》杂志上发表文章,首次发现了对羊膜动物社会阶层形成极其关键的PAS1-Lhx2 体系,揭示了演化过程中羊膜动物的社会性、社会阶层的形成机制。


PAS的全基因组筛选

胎盘哺乳动物的祖先外表与鼩鼱相似,据推测应为独居生活,而现在胎盘哺乳动物中则有着丰富的社会形态。因此,在胎盘哺乳动物形成阶段很可能存在由独居到社会性生活的转变。同时,祖先谱系中一些加速进化的序列可能参与了社会阶层的调节,即存在正选择(即适应性进化)的作用。


为了搜索胎盘加速序列(PAS),研究团队开发出一种新的检测正选择方法及相应软件“功夫熊猫(KFP)”。KFP软件能够快速可靠地筛选整个多基因组比对(包括非保守和保守序列),并精确找到加速区域。


研究人员构建了16种羊膜动物的系统发育树,并确定了每个分支的长度。全基因组扫描结果显示,加速进化最显著的区域位于LIM同源框2(Lhx2) 基因上游的非编码区,长度约为700bp。他们将之命名为PAS1(P = 3.15 × 10−18),KFP方法也在基因组上精确定位了PAS1。


PAS1在胚胎神经系统中发挥增强子活性

之后,研究人员分析了PAS1的增强子活性。在小鼠的大脑样本中,PAS1的正义链和反义链均发现了CAGE的信号,表明PAS1具有增强子活性。同时,他们还在小鼠胚胎大脑中发现了PAS1的H3K4me1、H3K27ac和DNase I超敏信号,而这些信号在成年小鼠大脑中非常低或几乎消失,表明PAS1在小鼠胚胎大脑中具有增强子活性(图1)。


他们接着进行了细胞水平分析,在小鼠神经母细胞瘤细胞系(Neuro2A)中开展实验。与基础表达水平相比,来自几种代表性胎盘哺乳动物(人、小鼠和牛)的PAS1将荧光素酶报告基因Luc2P的表达提高了5倍以上。后续的转基因小鼠胚胎和转基因鸡胚的结果也表明,PAS1在胚胎神经系统中发挥增强子活性。

 

PAS1作为胚胎神经系统中Lhx2的增强子

为了进一步研究PAS1的功能,研究人员委托赛业生物等公司,通过C57BL/6小鼠胚胎干细胞中的同源重组制备了三种小鼠品系,分别是PAS1c(鸡PAS1敲入)、PAS1w(小袋鼠PAS1敲入)和PAS1-(PAS1敲除)。


高分辨率染色体构象捕获(Hi-C)数据显示,PAS1与Lhx2的转录起始位点之间存在相互作用。PAS1的CAGE读数与Lhx2的CAGE读数之间存在正相关。多个证据表明,PAS1是参与大脑发育的转录因子Lhx2基因的增强子。


之后,研究人员通过RT-qPCR确定了PAS1−/−、PAS1w/w和PAS1c/c小鼠品系的原始鼻、脊髓和后脑中Lhx2的表达水平。与野生型PAS1m/m小鼠胚胎相比,所有三个纯合突变品系的E11.5小鼠胚胎的原始后脑和脊髓中Lhx2的表达水平都普遍降低(图2)。后续的CUBIC和免疫染色实验结果也证明了这一点。这些结果表明,不同物种来源的PAS1能够差异性调节Lhx2基因的表达。


 

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