Nature Cancer破解常见化疗药物的两难之处

多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心的研究人员发现了两种可以对抗化疗药物吉西他滨（gemcitabine）的酶，使其无法有效治疗胰腺癌。

APOBEC3C和APOBEC3D酶在吉西他滨治疗期间增加，促进胰腺癌细胞对DNA复制应激的抵抗。这抵消了吉西他滨的作用，事实上，允许癌细胞的生长。

该研究结果最近发表在《自然癌症》杂志上。

该研究的第一作者、前多伦多大学Temerty医学院生物化学博士生Tajinder Ubhi说:“事实证明，胰腺癌的治疗非常具有挑战性，因为它通常在第3或第4阶段被诊断出来。”“它是加拿大最致命的癌症类型，平均生存时间不到两年。虽然吉西他滨化疗在临床试验中使患者的生存期延长了几个月，但治疗胰腺癌的选择仍然有限。”

复制压力是吉西他滨阻止癌细胞继续繁殖的关键过程。它涉及到细胞分裂时发生的DNA复制失调。复制压力可以将健康细胞转化为癌细胞，但也可以在癌细胞内激活以消除它们。

近30年来，吉西他滨一直被用于治疗多种癌症，包括胰腺癌、乳腺癌和膀胱癌。它针对分裂细胞的一个缺点是，它可能会对非靶向治疗的组织产生毒副作用。

实验室成员一直致力于了解复制压力的可能原因及其影响。一种方法是研究用吉西他滨治疗的癌细胞的应激反应机制。

“我们进行了全基因组CRISPR筛选，以发现可能增加胰腺癌细胞对吉西他滨敏感性的基因，我们很高兴能够鉴定出APOBEC3C和APOBEC3D，因为APOBEC3家族中的其他酶最终会导致癌症对治疗产生抗药性。我们发现了这些酶更直接的作用，它们实际上可以保护胰腺癌细胞免受吉西他滨治疗的影响。”

这两种酶在健康细胞或癌细胞中都不存在高浓度。吉西他滨的两难之处在于，它在胰腺癌细胞中引起的复制压力反过来引发了这两种酶的增加。研究小组发现，去除APOBEC3C或APOBEC3D通过阻碍DNA修复和破坏细胞基因组稳定来杀死胰腺细胞。

“最令人兴奋的是，仅仅去除APOBEC3C或APOBEC3D就足以阻止吉西他滨治疗的胰腺癌细胞的复制，”Ubhi说。“这表明这些酶可能成为治疗这种癌症的有效新靶点。”