阿尔茨海默氏症认知能力下降背后的潜在细胞机制

在最近发表在《PLOS Biology》杂志上的一项研究中，研究人员发现并描述了重新进入细胞周期过程的极其罕见的终末分化的大脑神经元。更具体地说，目前的研究提出了一种可重复的、可靠的方法，可以识别这些细胞、它们的分子特征和它们的细胞命运，从而为它们在认知障碍中的作用提供新的见解。

我们对终末分化神经元了解多少?

终分化(TD)神经元是有丝分裂后达到功能成熟的细胞。历史上一直认为，这些细胞已经达到了稳定的非循环状态，并且不可逆转地无法重新进入细胞周期，尽管保留了DNA合成和细胞分裂所需的机制。

然而，最近的神经元和转录组学研究表明，这些细胞中极有限的数量可能重新投入细胞分裂样过程。这一现象可能为TD神经元在衰老中的作用提供新的见解，特别是在与年龄相关的认知障碍如阿尔茨海默病(AD)的背景下。

迄今为止，TD神经元完整的有丝分裂事件尚未见报道。然而，它们在晚发性AD患者中的检测频率越来越高，这强调了了解TD神经元的形成和作用的重要性。

目前仍然缺乏一致、可靠和可重复的检测和表征TD神经元的方法，从而阻碍了对其病理和功能作用的研究。目前的方法包括老年公民的组织学和大量转录组分析。

然而，观察到的这些细胞在大脑中位置的随机性和它们最小的种群大小，创造了对保持稳健的新方法的需求，无论大脑位置或TD神经元的浓度如何。此外，这种类型的方法将支持针对AD和类似年龄相关的神经元变性疾病的新型治疗干预措施的发展。

本研究结合生物信息学、转录组学和小鼠模型系统来鉴定与TD神经元重新进入细胞周期相关的基因。

细胞命运轨迹分析也用于阐明TD神经元的起源及其进化关系。我们还对AD患者与健康对照的差异基因表达进行了分析，以阐明TD神经元的发病机制和表型异质性。

该研究的数据来自两个在线转录组库，Synapse.org和GEO Omnibus，代表了四项独立的研究。数据集包括AD和正常脑转录组的单核核糖核酸测序(snRNA-seq)记录。

细胞周期评分、InferCNV拷贝数检测和亚簇特异性标记识别分析用于识别AD患者特有的神经元基因，特别是与晚衰老(LS)神经元相关的基因。然后使用Monocle 2.0算法和细胞间通讯分析进行细胞命运轨迹分析，以阐明这些细胞周期再进入神经元的起源和最终命运。

C57BL/6J实验小鼠的大脑也被切除，以验证当前的方法是否能够在新的和非人类数据集中稳健和一致地识别细胞周期再进入神经元。通过免疫染色和基于组织学的数据定量分析来证实观察结果的有效性。