Science：大规模蛋白质组学加速了配体的发现和预测配体在细胞中的行为

对于大多数人类蛋白质来说，没有已知的小分子以化学方式结合它们(所谓的“配体”)。配体通常是药物开发的重要起点，但这种知识差距严重阻碍了新药的开发。CeMM的研究人员与辉瑞公司合作，利用并扩展了一种方法来测量数百种小分子与数千种人类蛋白质的结合活性。这项大规模的研究揭示了成千上万的配体-蛋白质相互作用，现在可以探索化学工具和治疗方法的发展。此外，在机器学习和人工智能的支持下，它可以无偏倚地预测小分子如何与活的人类细胞中存在的所有蛋白质相互作用。这些突破性的结果已经发表在Science杂志上，所有生成的数据和模型都可以免费提供给科学界。

大多数药物都是影响蛋白质活性的小分子。这些小分子——如果被很好地理解，也是描述蛋白质行为和进行基础生物学研究的宝贵工具。考虑到这些重要的作用，令人惊讶的是，到目前为止，超过80%的蛋白质还没有发现小分子结合物。这阻碍了新药和治疗策略的发展，但同样也阻碍了对健康和疾病的新的生物学见解。

为了缩小这一差距，CeMM的研究人员与辉瑞公司合作，扩大并扩展了一个实验平台，使他们能够测量数百种具有不同化学结构的小分子如何与活细胞中所有表达的蛋白质相互作用。这产生了数以万计的配体-蛋白质相互作用的丰富目录，现在可以进一步优化，以代表进一步治疗开发的起点。在他们的研究中，由CeMM PI Georg Winter领导的研究小组通过开发细胞转运蛋白的小分子结合物，细胞降解机制的组成部分和参与细胞信号转导的未充分研究的蛋白质，证明了这一点。此外，利用大型数据集，开发了机器学习和人工智能模型，可以预测额外的小分子如何与活人类细胞中表达的蛋白质相互作用。

“我们很惊讶地看到人工智能和机器学习如何提高我们对人类细胞中小分子行为的理解。我们希望我们的小分子-蛋白质相互作用目录和相关的人工智能模型现在可以为药物发现方法提供一条捷径。”

为了最大限度地提高对科学界的潜在影响和有用性，所有数据和模型都通过web应用程序免费提供。“这是工业界和学术界之间的一次杰出合作。我们很高兴地向大家介绍这三年来各小组之间密切合作和团队合作所取得的成果。这是一个伟大的项目”，辉瑞公司副总裁兼药物设计主管Patrick Verhoest博士说。