不仅要关注细胞 还要关注细胞外基质：下丘脑神经元ECM重塑促胰岛素抵抗 消除神经纤维化可减肥控糖

摘要

胰岛素抵抗是一些代谢性疾病如肥胖和2型糖尿病的特征。下丘脑弓状核(ARC)内的细胞对调节代谢至关重要，在代谢性疾病的进展过程中产生胰岛素抵抗。来自澳大利亚的研究团队深入研究了一种包围着ARC神经元的、特殊的硫酸软骨素蛋白多糖细胞外基质——称为神经元周围网（perineuronal net）——在代谢性疾病中的作用：这种ARC神经元周围网络被增强和重塑，驱动胰岛素抵抗和代谢功能障碍。无论是用酶还是用小分子破坏肥胖小鼠的神经元周围网络，都能改善胰岛素进入大脑的途径，逆转神经元胰岛素抵抗，增强代谢健康。研究结果确定ARC细胞外基质重塑是驱动代谢性疾病的基本机制。文章发表在最新一期《Nature》

背景

胰岛素抵抗与外周组织的细胞外基质(ECM)重塑密切相关，其中过度的ECM沉积(称为纤维化的现象)会损害胰岛素的作用和信号传导。传统上纤维化被认为只发生在外周组织。然而，在急性脑损伤和几种神经系统疾病中，已经观察到大脑内的细胞外基质（ECM）的重塑。

下丘脑弓状核(ARC)中包含两类代谢相关的神经元群:AgRP神经元和POMC神经元。在神经元成熟过程中，AgRP神经元周围会形成神经周围网络(PNN)，这是一种独特的ECM亚型。这种PNN的形成直接影响AgRP的功能，因为它的缺失导致纤维密度增加和细胞数量的变化。PNN和ARC细胞之间的先天关系可能强调了“神经内分泌轴控制代谢的内在基本机制"。

有研究表明，下丘脑中央隆起(median eminence,与ARC相邻的区域)的细胞外基质（ECM）可以根据营养状况短暂地重塑。鉴于纤维化与外周细胞功能障碍之间的关联，ARC中的ECM重塑可能代表了代谢性疾病发病机制中完全未被探索的机制。

研究亮点

1. 在小鼠ARC中观察到明显的PNN染色，在邻近的下丘脑腹内侧(VMH)中观察到明显较少的PNN染色。小鼠喂食高脂高糖(HFHS)饮食4周开始在ARC中观察到明显的PNN丰度增加，喂食12周的饮食性肥胖(DIO)小鼠PNN染色面积和强度进一步显著增加。这种增强与代谢性疾病的关键病理生理标志的发展有关。肥胖驱动的ECM重构特异性地发生在ARC内，ARC PNN内的硫酸软骨素糖胺聚糖(CS-GAG)丰度显著增加，是几种独立的代谢性疾病小鼠模型的一致病理特征。由于外周组织内ECM的病理增强和重塑被称为纤维化，这种过度的ARC PNN沉积和重塑现象称为神经纤维化。肥胖促进了大多数主要ECM成分的增强。

2. 正常时的PNN的生物周转率缓慢，在暴露于致肥性饮食后，ARC PNN的重建和增强相对较快。肥胖小鼠的PNN降解率明显低于瘦小鼠。肥胖小鼠中几种关键ECM蛋白酶的表达显著降低，其抑制剂的表达增加，表明神经纤维化是由PNN降解减弱而驱动的，并解释了在代谢性疾病的发展过程中ARC PNN的变形。

3. 使用chABC（ chondroitinase ABC 软骨素酶ABC）选择性地分解DIO小鼠ARC内的PNN和消除神经纤维化，促进了进行性体重减轻、减少肥胖和减少热量摄入。消除ARC神经纤维化也改善了葡萄糖稳态，降低了循环胰岛素和HOMA-IR。这些改善发生在体重发生显著变化之前，表明神经纤维化的消除对葡萄糖代谢有直接影响。在接受chABC治疗的遗传性严重肥胖和2型糖尿病小鼠中，神经纤维化消除的代谢益处进一步证实了ARC神经纤维化在代谢性疾病发展中的因果作用。这些结果表明，ARC神经纤维化可导致代谢性疾病的进展和维持，影响贪食、全身胰岛素抵抗、肥胖和产热。

4. 与瘦小鼠相比，12周DIO小鼠中胰岛素诱导的AKT Ser473磷酸化(p-AKT)显著减弱，但注射chABC后8天内p-AKT和胰岛素受体磷酸化得以恢复，表明ARC PNN的解除迅速改善了ARC神经元内的胰岛素抵抗，说明肥胖驱动的神经纤维化通过阻碍胰岛素进入ARC内的神经元从而在机制上促进胰岛素抵抗。DIO小鼠ARC中PNN的解除恢复了胰岛素进入ARC并恢复了胰岛素信号传导。ARC神经纤维化损害AgRP胰岛素信号。

5. 炎症与外周和中枢的ECM重塑密切相关，炎症部位的ECM成分沉积增加。下丘脑炎症导致神经纤维化。使用抗炎和炎症方法，这些结果证实了下丘脑炎症驱动ARC PNN的重塑，是全身代谢功能障碍的因果驱动因素，突出了下丘脑炎症发病机制的一个新方面。

6. 抑制神经纤维化可促进体重减轻并改善血糖控制：开发小分子抑制剂来逆转纤维化ECM是一个主要的治疗挑战。为了探索靶向神经纤维化的药理学潜力，使用了氟胺(乙酰化-4- f - n -乙酰氨基葡萄糖)，这是CS-GAG链组装和延长所必需的酶抑制剂。将氟胺经脑室内(绕过外周组织)传递给DIO小鼠10天，导致ARC内神经纤维化显著减弱。与ARC中酶促PNN分解一致，中央氟胺治疗促进体重减轻，减少肥胖，增加能量消耗(独立于动态活动)，通过增强饱腹感抑制食物摄入，改善血糖控制)。在机制上，氟胺通过恢复ARC胰岛素敏感性和增强全身胰岛素敏感性。氟胺还能促进晚期2型糖尿病代谢性疾病的缓解，强调靶向神经纤维化可能是治疗2型糖尿病不同阶段进展的有效方法。

7. 为了探索人类治疗潜力，作者将神经纤维化抑制剂经鼻给药给小鼠靶向脑递送。经鼻氟胺给药DIO小鼠14天，可减轻ARC神经纤维化，并实现与脑室内给药相似的代谢改善。这些发现介绍了一种一流的小分子神经纤维化抑制剂，并建立了靶向神经纤维化治疗代谢性疾病的治疗能力和效用。