Nature子刊：锌补充剂对直接治疗短肠综合征的意义

约翰霍普金斯儿童中心的研究人员表示，他们已经在小鼠身上发现了一条与矿物质锌有关的基因通路，这可能会在某一天为使用锌补充剂直接帮助患有一种名为短肠综合征（SBS）的罕见疾病的人指明道路。

该研究结果发表在10月7日的《自然通讯》杂志上，有助于为患有这种衰弱疾病的儿童和成人提供更有效、更有潜力的治疗方案。

SBS在美国影响着1万至2万名成人和儿童，其特点是小肠受损和缩短。虽然在极少数情况下，儿童出生时可能患有SBS，但它通常是一种并发症，如坏死性小肠结肠炎——一种影响早产儿肠道的疾病。

患有SBS的儿童从饮食中吸收营养的能力下降，通常需要静脉营养支持，并经历严重的并发症，包括营养不良、脱水、意外体重减轻和死亡。治疗和管理方法——包括特殊饮食、外科手术和偶尔的小肠移植——只是部分有效，而且往往导致包括感染和延长住院时间在内的副作用。

“短肠综合征是一个巨大的问题，对患有这种疾病的患者及其家人有很大的影响，”约翰霍普金斯儿童中心的首席外科医生兼联合主任、该研究的资深作者大卫哈克姆说。他说，他们的研究旨在确定是否有新的治疗方案可以治疗这种疾病。令人惊讶的是，他们发现了锌的一种以前未被认识到的作用，即保护甚至生长SBS患者的肠道残留物。

在他们研究的第一部分中，研究人员使用了患有SBS的小鼠模型，该模型显示出与患有该疾病的人类相似的特征。随着时间的推移，研究人员检查了缩短的肠道是什么样子，发现绒毛——小肠里微小的、毛发状的、手指状的突起，用来吸收你吃下的食物和营养——开始自然生长并变长。

“绒毛正在适应——你可以说它们在寻找更多的食物，”哈克姆说。然而，根据哈克姆的说法，这些绒毛不能完全“赶上”或愈合。

接下来，研究人员研究了SBS患者的愈合过程，并确定了可能帮助肠道适应或“加速”愈合过程的基因途径。为了做到这一点，他们将人类诱导的干细胞植入老鼠体内，这样它就会发育出类似人类的肠道。

然后，研究人员使用单细胞RNA测序来测量特定基因的表达方式。哈克姆说，这使他们能够绘制出模型肠道中的多种基因通路，并检查哪些基因影响了恢复。

在植入类似人类的肠道后恢复了一个月后，研究人员研究了肠道适应和试图愈合时开启或关闭的所有基因。他们发现，锌转运基因SLC39A4和SLC39A5在小肠中被发现，是在体内运输锌的关键，它们被上调或开启，并影响了肠道的恢复能力。利用定量聚合酶链反应（qPCR）——一种通过观察RNA含量来测量基因水平的方法——研究人员发现，实验模型肠道中这些锌转运基因的水平比对照组高出4到5倍。

接下来，为了评估补充锌是否有助于促进或“加速”肠道功能和愈合，研究人员给患有SBS的小鼠喂食高锌液体饮食（每天每公斤醋酸锌65毫克）。高锌饮食的小鼠不仅比标准饮食或缺锌饮食的小鼠体重增加更多，而且还部分逆转了SBS的典型影响。到第一周结束时，服用标准液体、缺锌饮食（每天每公斤醋酸锌13.5毫克）的小鼠体重减轻更多（13.38±1.11%），而服用额外锌的小鼠体重减轻较少（7.1±1.19%）。重要的是，高锌饮食的存活率为85.7%，高于66.67%，并且由于长而健康的肠绒毛，提高了肠道吸收营养和液体的能力。“总的来说，我们发现增加锌的摄入量有助于老鼠恢复得更好，增加了它们的生存机会，”约翰霍普金斯儿童中心的研究员和外科实习生Maame Sampah说，他和Hackam一起工作，也是这项研究的合著者。

为了在人体组织样本中证实这些发现，研究人员检查了2008年至2020年间在圣路易斯华盛顿大学接受内窥镜或手术治疗的26人（14人患有SBS）的组织。分析显示，SBS患者的SLC39A5基因的RNA水平要高得多，而另一个关键的锌基因SLC39A4的水平在两组中是相同的。然而，与对照组相比，由这些基因产生的蛋白质——锌转运蛋白ZIP4和ZIP5——在SBS患者肠细胞内的位置不同。研究人员说，这些发现表明，这些患者的肠道正在加班加点地吸收尽可能多的锌，并强调了使用这种补充剂作为SBS治疗方法的治疗潜力。

研究人员警告说，必须对动物和临床试验进行进一步的研究，以检验锌补充剂对人类治疗是否安全有效。然而，他们相信这些发现为更好地了解短肠综合征提供了一个机会。

哈克姆说：“我们的研究结果为患有SBS的患者和家庭带来了很多希望。“可能会出现安全有效的新治疗方案。”