从大脑类器官组装体出发，阐明与自闭症、神经发育有关的回路水平变化

Sergiu Paşca是斯坦福大学精神病学和行为科学教授，他实验室的新工作涉及组装体（assembloids），即实验室培养的球形类器官的组合，可以模仿神经系统的不同部分。

他们在3月份发表在bioRxiv上的预印本中强调了组装体的潜力，可以帮助研究人员在回路水平上理解大脑发育，以及这些回路在自闭症和其他神经发育疾病中如何出错。几个月前，在戈登丘脑皮质相互作用研究会议上Paşca展示了一段视频，描绘了钙信号沿着模拟感觉神经元的类器官线传播——脊髓的背根神经节到丘脑，最后到大脑皮层。

得克萨斯大学奥斯汀分校（University of Texas at Austin）的神经病学和儿科助理教授Audrey Brumback在观看这段视频时，她感到有什么东西在她自己的皮层下结构中移动：一种发自内心的敬畏之情。“我只是想，‘天哪，这太神奇了！’。”Brumback指出，毕竟自闭症涉及到大脑各部分如何相互连接的差异。“因此，能够在体外建立模型正是我们需要做的，以便能够理解这些网络功能障碍，”她说。例如，皮层和丘脑之间缺乏同步被认为与自闭症和精神分裂症有关，而这两个区域之间的过度同步则与癫痫发作的缺失有关。

Paşca和他的团队在10月16日发表在《Neuron》杂志上的一项研究中，利用代表这对大脑结构的两部分组合体探索了这些变化的根源。研究人员测试了破坏CACNA1G的效果，CACNA1G是一种编码丘脑中普遍存在的钙通道组成部分的基因。他们发现，在与癫痫发作相关的CACNA1G中具有功能获得变体的丘脑皮质集合体在丘脑中表现出增加的活动。缺乏与精神分裂症有关的CACNA1G功能的组装体也是如此。

Paşca说：“它们几乎都有相同的表型，但事实证明，机制不同，对皮层的影响也不同。”Paşca和他的团队之前对 corticostriatal组装体进行过调查发现携带与自闭症有关的基因变异。他们还构建了更复杂的集合体，例如代表皮层、脊髓和骨骼肌的三部分集合体，其中来自皮质亚基的信号产生肌肉的收缩。

最近，他们完成了一项为期四年的探索，生产出由四部分组成的组装体，并在bioRxiv上发表了两篇未发表的论文，记录了结果。其中一个特征是在戈登研究会议上展示的类器官的线性序列，模仿了感觉信息从外围传播到大脑的途径。Paşca说，这种组合体可以帮助研究人员探测自闭症的感觉变化。

另一个集合体四重奏由代表大脑皮层的类器官和三个皮层下结构：丘脑、纹状体和中脑组成。四叶三叶草的排列首次模拟了环路，追踪了信号从皮层到纹状体再到丘脑再回到皮层的流动。这一途径对于理解自闭症患者的重复行为非常重要。

Paşca说，将单个类器官排列成一个循环“非常困难”。“每次我们把它们放在一起，它们要么完全融合，要么完全分离，”他说。该团队最终提出了一组类似于蛋糕模具的3D打印孔，它可以暂时将四个类器官保持在适当的结构中，直到它们之间开始形成神经元连接并稳定排列。

研究人员发现，当组装体从模具中取出并再成熟100天左右后，通过四个类器官传递的信号开始同步。更重要的是，基因ASH1L的一个拷贝的丢失，在整个回路中增加了这种同步活动，该基因关乎自闭症和妥瑞氏综合症。

但是，对于其他研究过组装体的科学家来说，构建环路的能力才是最重要的，其中包括加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）生物化学助理教授Aparna Bhaduri（他没有参与这项工作）：“我只是觉得这真的很酷。”