《自然免疫学》：CAR-T细胞保存着过去遭遇的记忆

科罗拉多大学安舒茨医学院的研究人员发现，一些经过改造的CAR-T细胞用于对抗癌症和其他疾病，它们携带着过去与细菌、病毒和其他抗原相遇的记忆，这一发现可能使科学家能够以更精确和更有针对性的方式制造细胞。

这项研究今天发表在《自然免疫学》杂志上，重点关注嵌合抗原受体(CAR)-T细胞，这是一种治疗癌症，特别是白血病和淋巴瘤的有效方法。T细胞是一种免疫细胞，从患者的血液中取出，然后经过修饰以靶向癌症，再注入患者体内。

现在，研究人员发现，其中一些细胞具有长期、持久的记忆。他们发现，即使经过大量的制造过程将CAR- t插入细胞中，过去与抗原接触过的CAR- t细胞的行为也与从未接触过抗原的细胞不同。

“与大多数药物不同，CAR-T细胞产品并不统一。我们知道变异存在，但这种变异的本质才刚刚开始被理解，”该研究的资深作者Terry Fry博士说，他是科罗拉多大学医学院儿科、肿瘤学和血液学教授，也是制造CAR-T细胞的CU Anschutz盖茨研究所的执行董事。“令人惊讶的是，过去与抗原的相互作用在细胞上留下了持久的印记。”

Fry和该研究的主要作者，CU Anschutz的免疫学研究员Kole DeGolier博士发现，“记忆细胞”，那些先前有抗原经验的细胞，可以迅速杀死癌细胞，但很快就会耗尽，繁殖缓慢，为潜在的复发打开了大门。

与此同时，他们发现了有利的抗病能力，如强大的扩张和抗耗尽的“na?ve”细胞，那些没有抗原经验。通过对两种细胞类型的直接比较，研究人员可以确定调节和改善功能的特定基因目标。他们发现na?ve细胞可以通过靶向RUNX2这样的基因来增强。与记忆细胞相比，这些细胞寿命更长，繁殖速度更快。

DeGolier说：“这些表观遗传差异可以用来识别可以被操纵来改变功能的基因。”

这项研究首先在小鼠模型上进行，然后在人类细胞上进行。T细胞分别取自接种疫苗和未接种疫苗的受试者。免疫模型的细胞在淋巴结中遇到疫苗抗原后发生改变。后来，由于之前接触过抗原的“记忆”，它们对白血病细胞做出了迅速而有效的反应。然而，它们比na?ve细胞消耗得更快。

虽然naïve T细胞缺乏记忆细胞的抗病印记，但当添加RUNX2时，它们变得更有效。他们也活得更久，这种基因保护他们免于疲惫，使他们能够继续与癌症作斗争。

“这种平衡是由细胞之前的历史决定的。如果你将RUNX2添加到naïve细胞中，你可以使它更好地杀死癌症，”Fry说。“我们的研究还产生了大量其他蛋白质的数据集，我们可以与RUNX2一起探索。”

这一发现可能会导致CAR-T细胞更精确的工程设计，使它们能够更有效地攻击癌症，同时潜在地减轻治疗的一些副作用，包括强烈的炎症反应。

“了解这些差异可以指导合理操纵特定细胞属性的方法的发展，”作者写道。“RUNX2在限制耗竭程序中的作用也应该进一步探索，特别是在实体肿瘤环境中，耗竭在限制抗肿瘤T细胞反应中起着很大的作用。”