Nature：一项医学上的突破逆转线粒体突变

一项医学上的突破可能会导致首次治疗罕见但严重的疾病，这些疾病的遗传缺陷会破坏细胞能量的产生。哥德堡大学的研究人员发现了一种分子，可以帮助更多的线粒体正常运作。

由POLG突变引起的线粒体疾病的严重程度各不相同。在幼儿中，这些疾病会迅速导致脑损伤和危及生命的肝脏问题，而其他人则会在童年后期出现肌肉无力、癫痫和器官衰竭。最近，当卢森堡拿骚王子弗雷德里克于2025年3月去世，年仅22岁时，POLG突变引起了媒体的关注。

POLG基因调节DNA聚合酶γ的产生，这是一种复制线粒体DNA的酶。没有它，线粒体就不能正常运作，结果就不能为细胞提供能量。

一个突破

哥德堡大学Sahlgrenska学院的Maria Falkenberg和Claes Gustafsson教授领导了这项研究，该研究发表在《自然》杂志上。

“我们证明分子PZL-A可以恢复突变DNA聚合酶γ的功能，并改善患者细胞中线粒体DNA的合成。这提高了线粒体为细胞提供能量的能力，”生物医学实验室科学教授Maria Falkenberg说。

“这是一个突破，因为我们首次证明了一个小分子可以帮助改善有缺陷的DNA聚合酶的功能。我们的研究结果为一种全新的治疗策略铺平了道路，”医学化学教授Claes Gustafsson说。

从实验室到药物治疗

经过二十多年的基础研究，PZL-A才被发现。该分子是在与Pretzel Therapeutics合作对数百种化合物进行分析后确定的，该研究的另一位主要作者，化学副总裁Simon Giroux领导了该分子的化学开发。到目前为止，这种分子已经在病人细胞和动物模型中进行了研究。

Sahlgrenska学院的博士生Sebastian Valenzuela通过低温电子显微镜等手段分析了这种分子的结构。

“我们准确地展示了分子在酶的两条独立链之间的结合位置。该研究的第一作者Sebastian Valenzuela说：“结合位点非常特殊，这有助于我们了解这种酶的工作原理，以及我们如何影响它。”

Pretzel Therapeutics公司将很快开始对这种分子的改良版进行I期研究，以测试其在健康志愿者身上的安全性。由于线粒体DNA缺失也见于其他线粒体疾病、年龄相关疾病和神经退行性疾病，因此类似PZL-A的物质可能会获得更广泛的治疗用途。

Pretzel Therapeutics是哥德堡地区生命科学集群的一部分，其瑞典业务在GoCo健康创新城进行，总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆，就在波士顿郊外。

Small molecules restore mutant mitochondrial DNA polymerase activity