EGR1调控的lncRNA TENM3-AS1通过重编程脂肪酸代谢促进胃癌转移的机制研究

胃癌是全球第五大癌症死因，晚期患者常发生肝转移和腹膜转移，现有治疗手段效果有限。代谢重编程是肿瘤的重要特征，其中脂肪酸(FA)代谢异常与癌症进展密切相关，但lncRNA如何调控FA代谢促进胃癌转移尚不清楚。中山大学肿瘤防治中心的研究团队通过整合临床样本测序和公共数据库分析，首次揭示lncRNA TENM3-AS1在胃癌转移中的关键作用，相关成果发表于《Molecular Cancer》。

研究采用RNA测序、TCGA数据分析、体内外功能实验（包括裸鼠肝转移模型）、RNA-蛋白质互作验证（RNA pull-down、RIP）、代谢检测（BODIPY染色、游离脂肪酸测定）等技术，结合临床样本队列（SYSUCC中心收集的8例GC组织）系统解析了TENM3-AS1的作用机制。

研究结果：

1. TENM3-AS1的临床意义：通过配对原发/转移灶测序发现TENM3-AS1在转移灶中高表达，与晚期T分期、AJCC分期和不良预后显著相关。单细胞测序显示其转录因子EGR1在癌细胞特异性高表达。

2. EGR1的转录调控：染色质免疫沉淀(ChIP)证实EGR1结合TENM3-AS1启动子的3个位点，双荧光素酶报告实验显示EGR1过表达使TENM3-AS1启动子活性提升3倍。

3. 促转移功能验证：shRNA敲低TENM3-AS1使GC细胞迁移能力下降60%，裸鼠肝转移结节数减少75%；过表达则相反。皮下成瘤实验显示敲低组肿瘤体积缩小50%。

4. 代谢重编程机制：

   • 质谱分析发现TENM3-AS1通过外显子5与hnRNPK的KI结构域结合，使hnRNPK去泛素化水平增加2倍，蛋白半衰期延长至3.9小时（对照组2.1小时）。
   • hnRNPK结合FASN mRNA 3'UTR增强其稳定性，敲低hnRNPK使FASN mRNA半衰期从2.8小时缩短至0.75小时。
   • BODIPY染色显示TENM3-AS1过表达使脂滴含量增加3倍，游离FA水平提升2.5倍。

5. 临床相关性：IHC证实转移灶中TENM3-AS1/hnRNPK/FASN蛋白共表达，TCGA数据显示FASN高表达患者5年生存率降低40%。

结论与意义：该研究首次阐明EGR1/TENM3-AS1/hnRNPK/FASN轴通过增强FA合成驱动胃癌转移的分子机制：
1）基础层面：揭示lncRNA通过"RNA-蛋白质-代谢物"三级调控网络影响肿瘤转移的新范式；
2）转化价值：TENM3-AS1可作为转移预测标志物（AUC=0.82），其与hnRNPK的相互作用界面为药物设计提供新靶点；
3）临床启示：靶向该通路或可克服现有化疗药物腹膜渗透性差的局限。研究为代谢干预联合靶向治疗晚期胃癌提供了理论依据。