PNAS：一种新的候选药物有望治疗多囊肾病

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是多囊肾病中最常见的一种，可导致肾脏肿大，并最终丧失功能。这种疾病影响着全球1200多万人，许多患者到60多岁时需要进行透析或肾移植。

麻省理工学院和耶鲁大学医学院的研究人员近日发现，一种最初作为癌症药物开发的化合物有望治疗ADPKD。这种药物的作用原理是利用肾脏囊肿细胞易受氧化应激影响的特性。

他们利用两种小鼠疾病模型研究后发现，这种药物能显著缩小肾囊肿，而不会伤害健康的肾脏细胞。这项研究成果于2024年1月19日发表在《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上。

麻省理工学院生物工程与化学系的John Essigmann教授、耶鲁大学医学院助理教授Sorin Fedeles、耶鲁大学医学院医学与遗传学教授Stefan Somlo以及麻省理工学院的Bogdan Fedeles是这篇论文的通讯作者。

应激下的细胞

显性遗传的PKD往往进展缓慢。患者通常在30多岁时确诊，直到60多岁时肾功能才会严重受损。美国FDA批准用于治疗这种疾病的唯一一种药物是托伐普坦（tolvaptan），它能减缓囊肿的生长，但副作用包括尿频和可能的肝损伤。

Essigmann教授的实验室一开始并没有打算研究 PKD。大约25年前，麻省理工学院的科学家Robert Croy设计出一些化合物，包含DNA分子损伤剂-苯胺氮芥（aniline mustard），这种化合物可以诱导癌细胞死亡。他也是这项新研究的作者之一。

2000年代中期，当时还是Essigmann实验室研究生的Bogdan Fedeles与Croy等人发现，除了破坏DNA外，这些化合物还能通过干扰线粒体诱导氧化应激。由于代谢异常，肿瘤细胞已经处于氧化应激状态。在用这些称为11beta的化合物处理它们时，额外的干扰有助于杀死细胞。

Bogdan Fedeles之后与他的兄弟、研究多囊肾病的Sorin Fedeles进行了交流。两人推断这些化合物可能也是治疗肾囊肿的好帮手。当时，对ADPKD的研究表明，由于代谢异常，肾囊肿细胞也会出现氧化应激，这与癌细胞的代谢类似。

11beta复合物的作用原理是破坏线粒体产生ATP以及辅助因子NADPH的能力，NADPH可以作为抗氧化剂来帮助细胞中和自由基。肿瘤细胞和肾囊肿细胞由于受到氧化应激的影响，往往会产生更多的自由基。在用11beta化合物处理这些细胞时，额外的氧化应激（包括NADPH的进一步消耗）会将细胞推向死亡边缘。

"一点点的氧化应激是没有问题的，但囊肿细胞对氧化应激的耐受阈值很低。正常细胞在处理时能够存活下来，而囊肿细胞则会因为超过阈值而死亡，”Essigmann说。

收缩的囊肿

研究人员利用两种不同的ADPKD小鼠模型表明，二氯-11beta可以显著缩小肾囊肿的大小，并改善肾功能。

他们还合成了二氯-11beta的"无害"版本，这种化合物不具有直接破坏DNA的能力，用于人体可能更安全。他们在PKD早期发病模型中测试了这种化合物，发现它与二氯-11beta一样有效。

在所有实验中，健康的肾脏细胞似乎都没有受到治疗的影响。研究人员称，这是因为健康细胞能够承受氧化应激的少量增加，而患病细胞则不同，它们极易受到任何干扰的影响。除了恢复肾功能外，治疗还能改善ADPKD的其他临床特征；与对照组相比，治疗组小鼠的炎症和纤维化标志物下降。

研究结果还表明，对患者来说，每隔几个月甚至每年使用一次11beta化合物治疗，可大大延缓疾病的进展，从而不再需要持续使用托伐普坦等负担较重的疗法。

Sorin Fedeles表示："根据我们对囊肿生长模式的了解，理论上可以通过脉冲方式治疗患者——一年一次，甚至更少，这可以对肾脏大小和肾功能产生有意义的影响。”

目前，研究人员希望对二氯-11beta进行进一步的测试，并开发出更大规模生产这种化合物的方法。他们还计划探索有望成为PKD候选药物的相关化合物。