一进不退:一项新的研究推进了多巴胺在运动中的作用的理解

想象一下走路的动作。这是大多数身体健全的人毫不犹豫就会做的事情。然而，它实际上是一个涉及各种神经和生理系统的复杂过程。PD是一种大脑慢慢失去称为多巴胺神经元的特定细胞的疾病，导致运动强度和速度下降。然而，还有一个重要方面受到了影响:行动的长度。患有帕金森病的人不仅行动缓慢，而且在行走序列或回合中走的步数也更少。这项研究表明，多巴胺信号直接影响运动序列的长度，使我们更接近于发现增强PD运动功能的新治疗靶点。

该研究的第一作者Marcelo Mendonça指出:“多巴胺与奖励和快乐密切相关，通常被称为‘感觉良好’的神经递质。但是，对于多巴胺缺乏的PD患者来说，运动障碍通常是影响他们生活质量的最大因素。我们一直感兴趣的一个方面是侧化的概念。PD的症状表现不对称，通常先从身体的一侧开始，再从另一侧开始。通过这项研究，我们想探索多巴胺细胞不仅仅是激励我们运动的理论，它们还特别增强了我们身体另一侧的运动。”

照亮大脑

为此，研究人员开发了一种新的行为任务，要求自由移动的小鼠每次用一只爪子按压杠杆，以获得奖励(一滴糖水)。为了了解在这项任务中大脑发生了什么，研究人员使用了单光子成像，类似于给小鼠一个微小的可穿戴显微镜。这台显微镜瞄准了黑质致密部(SNc)，这是大脑深处富含多巴胺的区域，在PD中受到显著影响，使科学家能够实时看到脑细胞的活动。

他们利用一种在显微镜下发光的特殊蛋白质，对这些小鼠进行基因改造，使它们的多巴胺神经元在活跃时发光。这意味着每当小鼠要移动爪子或成功获得奖励时，科学家们就能看到哪些神经元被激活，并对这个动作或奖励感到兴奋。

观察这些发光的神经元，这些发现确实很有启发性。“在大脑的同一区域，有两种类型的多巴胺神经元混合在一起，”Mendonça指出。当小鼠准备移动时，一些神经元变得活跃，而当小鼠得到奖励时，另一些神经元则被激活。但真正引起我们注意的是这些神经元是如何根据小鼠使用的哪只爪子做出反应的。”

多巴胺如何选择立场

研究小组注意到，当小鼠使用与大脑相对的爪子时，被运动激发的神经元更亮。例如，如果他们观察大脑的右侧，当小鼠使用左爪时，神经元更活跃，反之亦然。深入研究后，科学家们发现，这些与运动相关的神经元的活动不仅标志着运动的开始，而且似乎还编码或表示运动序列的长度(按压杠杆的次数)。

Mendonça解释说:“我们观察到，小鼠越想用爪子按压大脑对面的杠杆，神经元就越活跃。例如，当小鼠用左爪更频繁地按压杠杆时，大脑右侧的神经元变得更加兴奋。但是，当小鼠用右爪更多地按压杠杆时，这些神经元并没有表现出同样的兴奋性增加。换句话说，这些神经元不仅关心小鼠是否移动，还关心它们移动了多少，以及在身体的哪一边。”

为了研究多巴胺的丢失如何影响运动，研究人员使用一种神经毒素选择性地减少小鼠大脑一侧产生多巴胺的细胞。这种方法模拟了帕金森病，多巴胺水平下降，运动变得困难。通过这样做，他们可以看到多巴胺减少是如何改变小鼠用两只爪子按压杠杆的方式的。他们发现，减少一侧的多巴胺会导致另一侧的爪子按压杠杆的次数减少，而同一侧的爪子则不受影响。这为多巴胺对运动的副作用特异性影响提供了进一步的证据。

影响及未来方向

该研究的资深作者Rui Costa说:“我们的发现表明，与运动相关的多巴胺神经元不仅仅提供一般的运动动机——例如，它们可以调节对侧肢体一系列运动的长度。相比之下，与奖励相关的多巴胺神经元的活动更为普遍，不会偏向一方而偏向另一方。这揭示了多巴胺神经元在运动中的作用比我们之前认为的要复杂得多。”

Costa反映:“PD患者的不同症状可能与多巴胺神经元的丢失有关，例如，那些与运动或奖励更相关的神经元。这可能会加强对疾病的管理策略，这些策略更适合丢失的多巴胺神经元类型，特别是现在我们知道大脑中有不同类型的遗传定义的多巴胺神经元。”

Dopamine neuron activity encodes the length of upcoming contralateral movement sequences