《Cell》激活分子靶标可以逆转衰老的多种特征

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员已经证明，在临床前模型中，通过治疗恢复端粒酶的一种特定亚基的“年轻”水平可以显著减少衰老的迹象和症状。如果这些发现在临床研究中得到证实，可能会对老年痴呆症、帕金森氏症、心脏病和癌症等与年龄有关的疾病产生治疗意义。

今天发表在《Cell》杂志上的这项研究发现了一种小分子化合物，它可以恢复端粒酶逆转录酶(TERT)的生理水平，而这种酶通常会随着年龄的增长而受到抑制。在老年实验室模型中，维持TERT水平可以减少细胞衰老和组织炎症，促进新神经元的形成，改善记忆，增强神经肌肉功能，从而增强力量和协调性。

研究人员表明，TERT不仅可以延长端粒，还可以作为转录因子影响许多基因的表达，这些基因指导神经发生、学习和记忆、细胞衰老和炎症。

癌症生物学教授、通讯作者Ronald DePinho博士说:“TERT的表观遗传抑制在衰老初期的细胞衰退中起着重要作用，通过调节与学习、记忆、肌肉表现和炎症有关的基因。通过药物恢复年轻TERT水平，我们重新编程了这些基因的表达，从而改善了认知和肌肉表现，同时消除了与许多年龄相关疾病相关的特征。”

TERT的缺失通过多种机制与衰老有关，衰老与各种影响功能和生理衰退的表观遗传变化有关。衰老的标志之一是端粒的逐渐缩短，端粒是帮助维持染色体稳定性的染色体末端结构。自由基也可以修饰和伤害端粒序列。

当端粒变得非常短或被修改时，它们会引发持续的DNA损伤反应，从而导致细胞衰老——细胞释放炎症因子，导致组织损伤，促进衰老和癌症。

端粒酶是一种蛋白质复合物，负责合成和延长端粒。然而，由于TERT的表观遗传沉默，其活性随着时间的推移而降低，特别是在自然衰老或阿尔茨海默氏症和其他与年龄相关的疾病开始时。

DePinho实验室之前的研究表明，体内TERT基因的失活会导致过早衰老，这可以通过TERT的再激活来逆转。研究人员还观察到，某些细胞，如神经元和心肌细胞，在没有经历合成端粒所需的正常细胞分裂的情况下恢复了活力。

他们的观察结果使他们假设TERT除了合成端粒之外还有其他功能，并且端粒酶的总体水平在衰老过程中很重要。基于这些发现，由DePinho和第一作者Hong Seok Shim博士领导的研究人员旨在开发一种恢复TERT水平的药物。

一项对超过65万种化合物的高通量筛选发现了一种小分子TERT激活化合物(TAC)，它可以从表观遗传学上抑制TERT基因，恢复年轻细胞中的生理表达。

在相当于75岁以上成年人的临床前模型中，6个月的TAC治疗导致海马体(记忆中心)新神经元的形成，并改善了认知测试的表现。此外，参与学习、记忆和突触生物学的基因也有所增加，这与TERT与调节多种基因的转录因子复合物相互作用并控制其活性的能力是一致的。

TAC治疗还显著减少了血液和组织样本中的炎症(与多种疾病相关的炎症标志物的年龄相关增加)，并通过抑制p16基因(一种关键的衰老因子)消除了衰老细胞。

TAC改善了这些模型的神经肌肉功能、协调性、握力和速度，逆转了肌肉减少症——一种肌肉质量、力量和表现随着年龄增长而自然恶化的疾病。

此外，TAC在人细胞系中的处理增加了端粒合成，减少了端粒DNA损伤信号，延长了这些细胞的增殖潜力，证明了TAC在离体人模型中的活性。

“这些临床前结果令人鼓舞，因为TAC很容易被包括中枢神经系统在内的所有组织吸收。然而，需要进一步的研究来正确评估其在长期治疗策略中的安全性和活性，”DePinho说。“然而，我们对驱动衰老过程的分子机制的更深入了解已经发现了可行的药物靶点，使我们能够探索拦截各种主要与年龄相关的慢性疾病的原因的机会。”