发布日期： 2024年06月27日
来源：AAAS
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过度活跃的免疫反应可导致自身免疫性疾病，包括炎症性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎和多发性硬化症。
威尔康奈尔医学院的科学家们发现了哺乳动物调节免疫系统的两条关键途径之间以前未知的联系——这一发现影响了我们对慢性炎症性肠病(IBD)的理解。这种疾病严重影响了美国200多万人的健康和生活质量。
免疫系统有许多途径来保护身体免受感染，但有时过度活跃的免疫反应会导致自身免疫性疾病，包括IBD、牛皮癣、类风湿性关节炎和多发性硬化症。白细胞介素-23 (IL-23)是一种抵抗感染的免疫因子，但也与许多炎症性疾病有关。然而，为什么IL-23有时是有益的，有时却成为慢性疾病的驱动因素，这一点尚不清楚。
在发表在《自然》杂志上的这项研究中，研究小组发现IL-23作用于第3组先天淋巴样细胞(ILC3s)，这是一种免疫细胞家族，是肠和肺等粘膜组织的第一道防线。作为回应，ILC3s增加CTLA-4的活性，CTLA-4是阻止免疫系统攻击身体和有益肠道微生物群的关键调节因子。这种相互作用关键地平衡了IL-23的促炎作用，以维持肠道健康，但在IBD中受损。
研究结果表明，ILC3s是IL-23驱动的炎症反应和肠道免疫调节检查点之间的关键联系。它还为如何利用这一途径对抗癌症和减轻癌症免疫治疗的严重副作用提供了线索。
资深作者Gregory Sonnenberg博士说:“我们惊讶地发现，控制健康、免疫和炎症的这两种主要免疫途径之间存在意想不到的联系。到目前为止，大多数关于CTLA-4的研究都集中在T细胞上，这是另一种免疫细胞。通过发现IL-23对il - c3的选择性上调，这表明我们应该更广泛地考虑这些途径，以开发更具选择性的治疗方法。”
论文一作Anees Ahmed博士说:“IL-23通常在肠道中提供组织保护，但在慢性炎症性疾病中发生了一些变化，这使得IL-23成为组织病理学的关键驱动因素，这就是我们决定研究的内容。”
研究人员使用单细胞RNA测序来研究IL-23对健康肠道中不同类型免疫细胞的影响。该分析显示，健康肠道中的IL-23可在ilc3中激活CTLA-4通路。然后他们发现，阻断这些细胞中的CTLA-4通路会导致严重的肠道炎症。
为了看看他们的结果是否适用于人类，研究人员求助于吉尔罗伯茨研究所活细胞库，其中包括来自IBD患者和健康个体的未鉴定样本。Sonnenberg博士说:“这种独特的资源使我们能够快速确认我们在小鼠中的发现与IBD患者相关。”
然后，他们通过与Robbyn Sockolow博士的合作，在患者身上验证了这一发现。Robbyn Sockolow博士是临床儿科教授，也是威尔康奈尔医学院儿科儿科胃肠病学、肝病学和营养学主任，也是纽约长老会科曼斯基儿童医院和高级消化护理中心的儿科胃肠病学家。
与Sockolow博士一起，他们发现了证据，表明这种新的免疫途径存在于健康的人类肠道中，并在IBD患者的炎症肠道中受损。Sockolow博士说:“这可能为IL-23为什么成为人类IBD肠道炎症的驱动因素提供了一个新的解释。”
这项研究还表明，这一途径可能被用来对抗癌症，并可能解释为什么接受某些免疫治疗药物的人经常会出现肠道炎症的副作用。阻断CTLA-4的免疫治疗药物被用来解除免疫系统的“刹车”，使其能够对抗癌症。这些新的结果提示CTLA-4作用于ILC3细胞和其他相关的先天或先天样淋巴细胞在抗癌中应该被考虑。此外，该研究表明，阻断CTLA-4对ilc3的作用可能导致严重的肠道炎症，从而导致患者停止癌症治疗。
在将这些发现应用于新的治疗方法之前，还需要进行更多的研究。Ahmed博士说，最终有可能开发出更有针对性的治疗方法，避免肠道中的ILC3s，或同时阻断IL-23。他说:“在未来，我们可能能够找到在特定免疫细胞中选择性阻断CTLA-4或IL-23的方法。如果我们能做到这一点，就可能在抗癌方面取得突破，同时保护肠道免受炎症的侵害。”
这些发现也可以长期应用于开发一系列已知由IL-23介导的自身免疫性疾病的新疗法。Sonnenberg博士说，针对IL-23的药物已经存在，我们可能会开发出不完全阻断IL-23的下一代疗法，因为它仍然需要对抗感染，而是控制IL-23驱动的慢性炎症性疾病的潜在机制。
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