发布日期： 2024年06月28日
来源：Nature Communications
文章内容
poly-ICLC与基于树突状细胞的免疫治疗疫苗联合使用，有望成为致命脑癌患者的治疗方法。
加州大学洛杉矶分校健康约翰逊综合癌症中心的研究人员已经确定了一种联合免疫疗法，可以增强恶性胶质瘤患者的免疫反应，恶性胶质瘤是一种侵袭性的、难以治疗的脑肿瘤。
发表在《Nature Communications》上的这项研究发现，将个性化树突状细胞疫苗与免疫增强物质poly-ICLC配对，可以增强恶性胶质瘤患者的免疫反应和T细胞的活性，并且比单独使用疫苗更有效地提高树突状细胞对抗脑肿瘤的能力。
“治疗恶性神经胶质瘤非常复杂，由于这些肿瘤的浸润性和它们在大脑中的位置，这些患者的预后通常很差，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的分子和医学药理学和神经外科学教授Robert Prins说，他是这项研究的资深作者之一。“通过提高疫苗的效力，我们希望它能在诊断为恶性胶质瘤的患者中诱导更有效的抗肿瘤免疫反应。”
树突状细胞疫苗是由加州大学洛杉矶分校首创的，它利用人体自身的白细胞来帮助激活免疫系统来对抗癌症。当免疫系统检测到外来入侵者时，树突状细胞通常会发出警报。
这种疫苗的工作原理是将从手术切除的肿瘤中提取的脑肿瘤蛋白抗原与从患者自身血液中产生的树突状免疫细胞结合起来。树突状细胞训练免疫系统识别肿瘤抗原，这样当它们被注射回病人体内时，免疫系统就会被训练识别并攻击肿瘤细胞。
虽然这种疫苗在治疗恶性神经胶质瘤患者方面显示出了希望，但这种治疗方法并不是对所有人都有效。
为了进一步增强抗肿瘤免疫反应，研究人员考虑在疫苗中添加toll样受体(TLR)激动剂。TLR激动剂结合并激活由树突状细胞和巨噬细胞表达的进化上保守的受体家族，以帮助提醒免疫系统对外来病原体。通过激活树突状细胞上的这些TLR，加州大学洛杉矶分校的研究小组推测，这种组合可能会增加抗肿瘤特异性T细胞的频率和浸润，同时降低肿瘤微环境的抑制能力。
该小组专门研究了两种不同的TLR激动剂——poly-ICLC和resiquimod——以确定哪一种与疫苗联合使用更安全、更有效。
研究小组招募了23名患者，年龄从26岁到72岁不等，患有WHO III-IV级胶质瘤，他们被随机分配接受除个性化DC疫苗外的poly-ICLC、resiquimod或安慰剂。
为了确定最佳的治疗组合，该团队进行了高维单细胞分析，以了解TLR激动剂诱导的系统蛋白质组学和转录组学变化。这种类型的分析让研究人员看到TLR激动剂是如何影响全身的免疫细胞蛋白的。
他们发现，与瑞奇莫德或单独接种疫苗相比，poly-ICLC表现出了卓越的有效性，引发了更强的免疫反应。研究人员观察到干扰素基因活性的显著增加和免疫细胞行为的实质性改变，表明抗肿瘤活性增强。
最值得注意的是，PD-1在CD4+T细胞中的表达激增，而CD38和CD39在CD8+T细胞中的表达下降。单核细胞的数量显著增加，而单核细胞是免疫反应的关键角色。
研究人员还发现，这种反应与干扰素特别相关，干扰素是一种在人体防御病原体中起关键作用的蛋白质，在患者的外周血中可以测量到。治疗后干扰素反应越强，患者存活时间越长。虽然这种关联具有统计学意义，并表明这种治疗与提高生存率之间存在潜在联系，但该研究最初并不是为了测量这种治疗的生存率而设计的。因此，作者强调需要谨慎对待这种联合治疗的真正临床益处。
“如果进一步的研究证实了系统性干扰素激活和恶性神经胶质瘤患者存活率之间的联系，我们可能会把干扰素激活作为一种生物标志物，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院皮肤科医学助理教授、该研究的第一作者之一Willy Hugo说。“这意味着我们可以测试患者的这种特异性免疫反应，如果它很强，我们知道他们可能对TLR激动剂和树突状细胞疫苗治疗的联合反应良好。”
在治疗后没有或低干扰素反应的患者可以更快地进行其他治疗或临床试验，从而节省与这种侵袭性脑癌作斗争的宝贵时间。
该团队还指出，将这些治疗与另一种免疫疗法免疫检查点抑制剂结合起来可能是另一种有希望的方法。他们已经开始了一项新的临床试验，在复发性胶质母细胞瘤患者中测试这种组合，该试验得到了加州大学洛杉矶分校脑癌研究卓越专业项目(SPORE)的支持。
神经外科助理教授、该研究的第一作者之一Richard Everson博士说:“这项研究是在寻求更有效的神经胶质瘤免疫疗法方面迈出的一步，同时还开发了一种潜在的血液检测方法，以确定患者的免疫系统是否对疫苗有反应，从而有助于对抗这种毁灭性的脑癌。”
参考文献:“TLR agonists polarize interferon responses in conjunction with dendritic cell vaccination in malignant glioma: a randomized phase II Trial” by Richard G. Everson, Willy Hugo, Lu Sun, Joseph Antonios, Alexander Lee, Lizhong Ding, Melissa Bu, Sarah Khattab, Carolina Chavez, Emma Billingslea-Yoon, Andres Salazar, Benjamin M. Ellingson, Timothy F. Cloughesy, Linda M. Liau and Robert M. Prins, 8 May 2024, Nature Communications.
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