Nature两篇论文：澄清了几十年来对线粒体关键代谢途径的误解

想象一下，如果某一学科中最聪明的人都认为他们的研究对象看起来像一个三角形。这时有人出现并说:“不，这实际上是一个正方形。”“他们会说他疯了!”Martin van der Laan说，这个回答反映了他的同事、加州大学伯克利分校Eunyong Park大约两年前的经历。

Eunyong Park发表了一篇手稿，描述了TIM23-TIM17复合物的结构，这与该领域几乎所有专家的假设都大不相同。van der Laan解释说:“在过去的25年里，没有任何生物化学实验与这种新结构相符。”专家们一致认为，他们在加州的研究同事肯定搞错了。

但事实证明他不是。直到最近，科学界一直认为，蛋白质复合体TIM23（TIM是 "translocase of the inner membrane"的缩写）形成了一个类似隧道的结构，通过这个结构，大分子蛋白质可以从细胞的其他部分被运输到线粒体中。这条穿过线粒体包膜的中空通道就像一个钥匙孔，只接受有正确钥匙的分子。当这样的分子靠近时，就会被拉入通道，与提供能量的辅助蛋白质一起被输送到线粒体内部。这至少是几十年来既定的科学范式。

为了帮助理解为什么这个模型是不正确的，Martin van der Laan把他的双手背向相对，手指指向外面。正是这种基于高分辨率低温电子显微镜数据提出的新结构，让人感到非常惊讶。运输复合体的结构看起来与几十年来人们所假设的完全不同。

在这个新的结构中，一个指头代表TIM23，而另一个则是它的“孪生兄弟”TIM17。但在此之前，TIM17蛋白在描述线粒体中的蛋白质运输机制方面并没有真正发挥任何重要作用。人们认为，TIM17在蛋白质通过线粒体膜的运输中更多地起着支持或调节作用，而该团队真正的明星是TIM23。

但事实并非如此。Martin van der Laan和他来自弗莱堡的同事Nils Wiedemann已经密切合作了近20年。他们的研究小组最近对TIM17-TIM23复合体进行了进一步的研究，采用先进和高度精确的生化方法非常详细地绘制了复合体的功能组织。这项工作的一个关键特征是重新评估以前没有什么意义的旧数据，但现在与TIM复合体的革命性新图像完美吻合。

这项研究工作的结果完全颠覆了以前长期以来对蛋白质如何进入线粒体的假设，强化了加州大学伯克利分校研究小组通过结构研究得出的结论。

Martin van der Laan总结了这些新发现："综合新的结构和生化数据，我们现在可以看到，蛋白质是沿着由 TIM17 形成的泛型膜开口迁移进入线粒体的，而不是通过 TIM23 通道结构。”

配角突然成了主角。

van der Laan认为，这是一个巧妙的实验技巧，对这种生化范式的转变至关重要。“我们制造了一种人造线粒体蛋白，它可以卡在TIM17/23运输孔中，就像软木塞卡在酒瓶颈上一样。然后，我们修改了被捕获的蛋白质复合物，使自由基——高活性的化学基团——在我们的人工工程蛋白质上释放出来。这些自由基与其周围分子的反应是我们可以用极高的空间分辨率观察到的。”

“我们发现自由基只在TIM17半通道中活跃，”van der Laan教授解释说。这只能意味着线粒体蛋白在与TIM17结构密切接触的包膜上迁移，而不是通过TIM23通道，这是几乎所有生物化学和细胞生物学标准教科书中所呈现的机制。

单凭这一点，这就是一个相当具有革命性的发现。但为什么这一发现如此重要--而且不仅仅是对全球少数专业研究人员而言？

正如Martin van der Laan所说:“线粒体功能障碍会导致严重的退行性疾病和代谢疾病，并与帕金森病、糖尿病和某些类型的癌症的发展有关。”提高我们对蛋白质是如何进入线粒体的理解——线粒体是维持细胞能量供应的“发电站”——可以促进高效药物的开发，从而更好地治疗那些患有这种严重疾病的人。

此外，Martin van der Laan及其研究小组在《自然》上还发表了第二篇论文(Structural mechanism of mitochondrial membrane remodelling by human OPA1)，同样描述了人类 OPA1 重塑线粒体膜的结构机制。OPA1在优化线粒体的能量转换中起着至关重要的作用，线粒体通常被称为驱动我们细胞的“发电站”。鉴于OPA1的重要性，该蛋白的缺陷可能会产生非常严重的后果。