Science：新型表观遗传编辑器CHARM

在一项针对小鼠的新研究中，研究人员引入了“CHARM”，这是一种紧凑而多功能的表观遗传编辑器，可用于沉默整个大脑中的朊病毒蛋白。该工具为致命朊病毒疾病以及其他由无用蛋白质毒性积聚引起的神经退行性疾病的患者提供了有效的一线治疗途径。

朊病毒病是一系列毁灭性的神经退行性疾病，可导致快速发作的痴呆和死亡。它是由朊病毒蛋白PrP错误折叠而形成毒性聚集体导致神经元死亡引起的。

先前对小鼠的研究表明，从神经元中去除PrP可以阻止朊病毒疾病并逆转症状，这表明旨在减少PrP表达的策略可能是一种可行的治疗方法，即使在症状出现后也是如此。然而，使用现有的方法，如CRISPRoff，长期和可逆地沉默表达prp的基因，仍然是一个挑战，需要开发一种更紧凑、有效和安全的表观遗传工具。

为了满足这一需求，Edwin Neumann及其同事开发了一种紧凑的可编程表观遗传沉默器，称为CHARM(偶联组蛋白尾部用于甲基转移酶的自抑制释放)，它能够通过可编程的DNA甲基化以高特异性沉默目标基因。

这种方法不需要DNA序列编辑，为破坏编码区或剪接位点的基因组编辑技术提供了一种潜在的细胞毒性较小的替代方法。

Neumann等人的研究表明，当腺相关病毒(AAV)全身递送时，CHARM平台可以有效关闭整个小鼠大脑中大多数神经元中的朊病毒基因，而不会改变潜在的DNA序列。根据研究结果，该方法导致超过80%的全脑PrP表达下调，大大超过了目前公认的治疗效果所需的最小下调。

此外，作者展示了创建自我沉默的CHARM编辑器的能力，该编辑器在沉默靶基因后关闭自己，从而避免了神经元慢性表达的潜在毒性和其他不利影响。

Madelynn Whittaker和Kiran Musunuru在相关的观点中写道:“随着CHARMs的发展，Neumann等人已经引入了一种有效而安全的编辑技术，通过AAV将基因沉默传递到其他难以靶向的器官，如大脑。”