发布日期： 2024年07月01日
来源：Cell
文章内容
研究小组成功地利用大鼠干细胞再生了小鼠的大脑回路，展示了一种恢复大脑功能和研究物种间大脑发育的新方法。
这些发现为治疗神经系统疾病和理解大脑进化开辟了可能性，同时也暗示了在人类器官移植中使用类似技术的未来临床应用和伦理挑战。
两个独立的研究小组利用从大鼠干细胞中提取的神经元成功地恢复了小鼠的脑回路。最近发表在《Cell》杂志上的这些研究为脑组织发育提供了重要的见解，并为恢复因疾病和衰老而丧失的大脑功能开辟了新的可能性。
纽约哥伦比亚大学(Columbia University)教授Kristin Baldwin是上述两篇论文之一的通讯作者，他说:“这项研究有助于展示大脑在利用合成神经回路恢复大脑功能方面的潜在灵活性。”
Baldwin的团队利用大鼠的干细胞恢复了小鼠的嗅觉神经回路和它们的功能。嗅觉神经回路是大脑中负责嗅觉的相互连接的神经元
“能够从一个物种体内产生另一个物种的脑组织，可以帮助我们了解不同物种的大脑发育和进化，”达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的副教授、另一篇论文的通讯作者Jun Wu说。Wu的团队开发了一个基于CRISPR的平台，可以有效地识别驱动特定组织发育的特定基因。他们通过沉默小鼠前脑发育所需的基因，然后使用大鼠干细胞恢复组织来测试该平台。
小鼠和大鼠是两个截然不同的物种，它们独立进化了大约2000万到3000万年。在之前的实验中，科学家们能够通过一种称为囊胚互补的过程，用大鼠干细胞替换小鼠的胰腺。为了使这一过程发挥作用，研究人员将大鼠干细胞注射到小鼠胚泡中——由于基因突变而缺乏发育胰腺的能力的早期胚胎。然后，大鼠干细胞发育成缺失的胰腺并补充其功能。
但是，迄今为止，利用不同物种的干细胞通过胚泡互补生成脑组织还没有报道。现在，使用CRISPR, Wu的团队测试了七个不同的基因，发现敲除Hesx1可以可靠地产生没有前脑的小鼠。然后，研究小组将大鼠干细胞注射到Hesx1基因敲除小鼠的囊胚中，大鼠细胞填满了小龛，形成了小鼠的前脑。大鼠的大脑比小鼠大，但起源于大鼠的前脑发育速度和大小与小鼠相同。此外，大鼠神经元能够向邻近的小鼠神经元传递信号，反之亦然。
研究人员没有测试来自大鼠干细胞的前脑是否会改变小鼠的行为。“目前还没有很好的行为测试来区分大鼠和小鼠，”Wu说。“但从我们的实验来看，这些拥有大鼠前脑的小鼠似乎并没有表现得与众不同。”
在另一项研究中，团队使用特定基因杀死或沉默小鼠用于嗅觉的嗅觉感觉神经元，并将大鼠干细胞注射到小鼠胚胎中。这种沉默模型模仿了神经发育障碍，即某些神经元无法与大脑良好沟通。杀伤模型完全移除神经元，模拟退行性疾病。
他们发现囊胚补体修复小鼠嗅觉神经回路的方式因模型的不同而不同。当小鼠神经元存在但沉默时，与杀死模型相比，大鼠神经元有助于形成更有组织的大脑区域。然而，当研究小组通过训练这些大鼠-小鼠嵌合体寻找埋在笼子里的隐藏饼干来测试它们时，大鼠神经元最擅长拯救杀戮模型中的行为。
Baldwin说:“这个令人惊讶的结果让我们看到了这两种疾病模型之间的不同之处，并试图找出有助于恢复这两种脑部疾病功能的机制。”
她的团队还使用来自嗅觉系统正常的小鼠的细胞，在疾病模型小鼠中测试了囊胚补体。他们发现，在两种模型中，种内互补挽救了发现。
“目前，在临床试验中，人们正在接受干细胞来源的神经元移植，以治疗帕金森病和癫痫。这会有多好呢?患者和移植细胞之间不同的基因背景是否会构成障碍?这项研究提供了一个系统，我们可以在比临床试验更大的规模上评估同一物种大脑互补的可能性。”
囊胚互补离人类临床应用还有很长的路要走，但两项研究都表明，来自不同物种的干细胞可以与宿主大脑同步发育。
科学家们也一直在尝试用囊胚互补的方法在猪等其他物种身上培育人体器官。去年，科学家们在猪身上用人类干细胞培育出了胚胎肾脏，为许多等待移植的人提供了一个潜在的解决方案。
“我们的目标是用一定比例的人类细胞来丰富猪的器官，目的是改善器官接受者的预后。但目前，在临床试验中进行测试之前，我们仍然需要克服许多技术和伦理挑战。”
除了这些研究在医学上的意义之外，研究小组还对使用这种方法研究许多在实验室环境中无法获得的野生啮齿动物的大脑感兴趣。
“世界上有2000多种啮齿动物。它们中的许多行为与我们通常在实验室研究的啮齿动物不同。物种间的神经囊胚互补可能为研究这些物种的大脑如何发育、进化和功能打开大门，”Wu说。
交流讨论
PNAS新研究挑战了关于大脑大小进化的旧观念
PNAS：饥饿激素瘦素可以以一种不依赖于瘦素受体的方式指导神经发育
线粒体能量关闭不会导致细胞死亡，而是引发炎症
