PNAS：一种利基细胞到生殖细胞信号传导的新范式

生物单胺——像多巴胺和血清素这样的分子——以其作为大脑情绪、学习和记忆、压力机制和体内战斗或逃跑反应的使者而闻名。

但这些神经递质早在大脑出现在进化树上之前就存在于自然界了。它们在植物、细菌和单细胞生物中也很普遍，但它们在那里的功能却鲜为人知。

莫里奇研究所的科学家们为单胺类化合物增加了另一项任务。它们在涡虫的生殖器官中扮演着重要的角色，似乎对雌性和雄性生殖细胞(制造卵子和精子的细胞)的发育都至关重要。

在今天(2024年6月25日)出版的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上，莫格里奇的一个再生生物学团队证明了这种信号不仅来自涡虫的大脑。它们也高度定位于调节生殖细胞发育的性腺细胞。

“我们对此感到兴奋，因为它展示了一种利基细胞到生殖细胞信号传导的新范式，”研究人员、该研究的主要作者梅勒妮·伊西戈尼斯说。

这一令人惊讶的发现始于2022年由前研究生Umair Khan和莫格里奇研究员Phil Newmark(也是霍华德休斯医学研究所的研究员)发表的另一项研究。他们开始研究涡虫(雌雄同体)卵巢和睾丸的转录组特征，并生成了一长串在卵巢中表达丰富的基因。其中最热门的是芳香l -氨基酸脱羧酶(AADC)，这是一种进化上保守的酶，对制造单胺很重要。

他们感到困惑，认为样本被周围的脑组织污染了，但后续研究证实了这一发现。Khan随后抑制aadc基因的表达，以研究其在生殖系统发育中的作用。

“当他在有性繁殖的涡虫中敲除这种酶时，表型是惊人的，”伊西戈尼斯说。“卵巢不见了。事实上，整个女性生殖系统都被完全切除了。”

isigonis说，睾丸的情况正好相反。在正常的睾丸中，如果你把它们像西瓜一样切开，干细胞会像外皮一样沿着边缘分布，但只有少量的干细胞被制造出来。“当Umair敲除aadc时，睾丸完全充满了生殖系干细胞，”她说。“没有精子产生;基本上，睾丸充满了生殖细胞肿瘤。”

Issigonis的后续研究试图回答两个问题:AADC制造哪种单胺?它从何而来?他们通过对包围和支持生殖细胞的“生态位”中的体细胞进行单细胞RNA测序来寻找答案。

在体细胞生态位细胞中，他们发现AADC和另一个编码非核糖体肽合成酶(nrps)的基因nrps表达丰富。这是惊人的，因为与AADC不同，nrps只在生殖系统中表达，而不是神经系统中表达。

然后，当他们敲除有性涡虫的nrps时，他们发现当AADC被抑制时观察到相同的表型:雌性系统完全崩溃，雄性生殖细胞急剧积累。

这是AADC和NRPS合作的重要线索。德克萨斯大学西南分校的同事陈锐和吉姆·柯林斯进一步的质谱分析提供了证据，证明这两种酶可以产生β-丙酰色胺(BATT)，由β-丙氨酸偶联到单胺色胺组成。柯林斯的实验室发现，在血吸虫(涡虫的寄生近亲)中，雄性产生BATT来触发雌性的产卵。

该建筑被戏称为“蝙蝠信号”，得名于漫画系列中用来召唤蝙蝠侠行动的蝙蝠形天窗。这一信号在涡虫身上也清晰地闪现。研究小组发现，当涡虫达到性成熟并拥有成熟的生殖器官时，BATT非常丰富。

“我们想，哇，有性动物会产生很多蝙蝠，”她说。“事实上，当我们敲除nrps或AADC时，BATT就消失了。这告诉我们，我们走在正确的道路上。”

这项研究和柯林斯实验室在血吸虫中的研究表明，β-丙烯酰单胺缀合物可以作为重要的信号。由于NRPS酶存在于整个动物王国，这表明新的单胺缀合物也可能在其他动物中起信号分子的作用。接下来的步骤是了解这些新信号是如何起作用的。

这项研究得到了美国国立卫生研究院尤尼斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所的支持。