Cell打破认知：紫外线辐射损伤导致核糖体障碍，决定着细胞的生死存亡

在最近的一项研究中，约翰霍普金斯医学院的研究人员发现，细胞的信使RNA (mRNA)——遗传物质的主要翻译和调节器，与一种叫做ZAK的关键蛋白质一起，刺激细胞对紫外线辐射损伤的初始反应，并在细胞的生死存亡中起着关键作用。

虽然人们早就知道紫外线辐射会损害DNA，但它也会损害mRNA。近日发表在《细胞》(Cell)杂志上的最新发现表明，mRNA 是告诉细胞如何管理压力的第一反应者。

“RNA就是危险的预兆。它在告诉细胞：‘我们这里受到了严重损伤，我们需要做点什么，’”文章通讯作者Rachel Green博士说。

在通过感知核糖体碰撞来识别细胞损伤的过程中，ZAK是一个关键角色。核糖体是一种微小的大分子机器，帮助RNA将基因的语言翻译成蛋白质的语言。碰撞发生在核糖体沿着紫外线损伤的mRNA移动时，由于无法解码受损的信息，导致停滞的核糖体被上游核糖体“追尾”。核糖体碰撞激活了ZAK，它触发了一个被称为核糖体毒性应激反应（ribotoxic stress response）的细胞信号程序。然后，ZAK引发一系列决定细胞命运的下游事件。

更全面地了解细胞在遇到紫外线辐射时是如何做出生死决定的，可以帮助研究人员了解皮肤和其他癌症的潜在原因，约翰霍普金斯医学院博士后研究员Niladri Sinha博士说。他说，开发以核糖体为靶点的药物的公司也可能会发现，ZAK可能是跨癌症类型的细胞死亡的驱动因素。

Green说，研究结果表明，ZAK可以感知细胞损伤的程度，并根据细胞接受的紫外线辐射的多少做出反应，这为紫外线引起的细胞死亡提供了更细致的理解，并确定了控制ZAK活性的新方法。

她说:“ZAK的回应方式是分等级的，并非全由或者全无。”

研究还“非常清楚地表明”，例如，皮肤细胞在紫外线辐射后的命运“主要是由核糖体和ZAK信号碰撞的程度驱动的，”Green说。

“在这种情况下，DNA损伤和特征明确的DNA损伤反应途径，包括关键蛋白p53，并没有显著地决定细胞的命运。”

她说，DNA损伤修复是至关重要的，发生在复制遗传物质的一小部分细胞中，但这些途径并不是细胞命运的主要“决定者”。

Green与约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授Sergi Regot博士、纪念斯隆凯特琳癌症中心斯隆凯特琳研究所细胞生物学项目助理成员Alban Ordureau博士共同领导了这项研究。

为了进行研究，科学家们将人体细胞模型暴露在模拟太阳辐射的紫外线灯下。他们使用蛋白质组学来理解细胞信号传导，评估了ZAK的作用，并预测了细胞如何应对不同水平的压力。在此基础上，Regot领导的活细胞成像实验，以及Green实验室内部的核糖体生物化学，帮助描述了ZAK介导的紫外线辐射如何调节细胞死亡。

未来，研究人员计划研究具有不同蛋白质合成机制的细胞类型，包括黑色素瘤和其他癌症的细胞类型。Green说，研究人员怀疑快速生长的细胞比其他细胞更依赖于ZAK介导的调节。

本研究的资金由霍华德休斯医学研究所、美国国立卫生研究院(NIH 1R35GM133499)、美国国家科学基金会职业基金、简·科芬儿童医学研究纪念基金、美国国家普通医学科学研究所、斯隆·凯特琳研究所启动基金、皮尤慈善信托基金、纪念斯隆·凯特琳癌症中心支持基金、国家研究基金基础科学研究项目。