四项研究成果向“预防性艾滋病毒疫苗”迈进

研制艾滋病毒疫苗的一个主要挑战是病毒突变速度很快——非常快。虽然一个人最初感染了一种或几种HIV病毒株，但病毒复制和变异很快，导致一个人体内存在一群病毒株。但是斯克里普斯研究中心、IAVI、麻省理工学院和哈佛大学的拉贡麻省理工学院、拉霍亚免疫学研究所和另外一些机构已经进行了一系列的临床前试验，表明可能比以往任何时候都更接近免疫方案——一种可以产生罕见抗体的免疫方案，这种抗体可以有效地对抗多种艾滋病毒株。

该研究结果发表在2024年5月16日的《Science》、《Science Immunology》和《Science Translation Medicine》杂志上，在四篇单独的论文中进行了概述，并建立在非营利科学研究组织IAVI进行的2022年一期临床试验的基础上。这一发现代表了免疫策略向前迈出的关键一步，可以防止这种病毒。

“总而言之，这些研究表明，我们有很好的机会创造一种有效的艾滋病毒疫苗——我们只需要在未来的临床试验中不断迭代和建立这些发现，”所有四项研究的共同资深作者、斯克里普斯研究所教授William Schief说。

HIV疫苗策略包括刺激人体产生成熟的广泛中和抗体(bnAbs)。bnAbs是免疫系统对抗艾滋病毒的关键角色之一，因为它们可以阻止病毒的许多变体。问题是人体产生的bnAbs非常罕见。IAVI试验部分由Schief牵头，重点是诱导最终可能进化成正确的bnAbs的免疫细胞，这种免疫细胞可以保护宿主细胞免受多种HIV毒株的侵害。这些被称为B细胞的前体免疫细胞在启动免疫原的帮助下受到刺激，这是一种定制的分子，可以“启动”免疫系统，并从正确的前体细胞中引发反应。

但是这种引物还需要额外的“增强”免疫原来诱导免疫系统不仅产生前体细胞，而且产生令人垂涎的VRC01类bnAbs——一种罕见的特异性抗体，已知能中和90%以上的不同HIV毒株。BG18(另一种与HIV刺突蛋白上的糖结合的重要bnAb类)的产生也需要增强剂。这就是新研究的切入点:研究人员开发了免疫方案，可以启动VRC01或BG18前体，随后促进这些前体进一步成为bnAbs。

IAVI总裁兼首席执行官Mark Feinberg医学博士说:“这些论文中包含的结果非常令人兴奋，并进一步支持IAVI及其合作伙伴正在追求的艾滋病毒疫苗开发的生殖系靶向战略。“我们期待着继续与Scripps Research和合作伙伴合作，在这些有希望的发现的基础上推进进一步的研究。”

这一突破性的科学是由科研机构和资助伙伴之间的合作实现的。如果没有Scripps HIV/AIDS疫苗开发联盟(CHAVD)、AIDS疫苗发现合作组织(CAVD)、Bill & Melinda Gates基金会和Moderna(这些研究中使用的mRNA的制造商)的持续、关键的支持，这项研究是不可能的。

启动稀有抗体

在第一项以BG18为重点的研究中，斯克里普斯研究中心的科学家与拉霍亚免疫学研究所首席科学官Shane Crotty博士和IAVI前副总裁Devin Sok博士合作。他们使用一种引物免疫原，在野生型动物模型中持续引物异常罕见的BG18前体。

为了确认他们能够启动正确的前体，研究人员随后与斯克里普斯研究所综合结构和计算生物学教授、该研究的共同资深作者Andrew Ward博士合作。通过低温电镜结构分析，他们证实了抗体确实是BG18类的一部分。

斯克里普斯研究所免疫学和微生物学系研究员、该研究的第一作者之一Jon Steichen博士说:“启动效应在猕猴身上表现良好的事实表明，它在人类身上也很有可能成功。”

Steichen也是第二项研究的共同第一作者，该研究对小鼠进行了修饰，使其产生低频率的BG18前体。斯克里普斯研究所和IAVI的科学家们使用了与第一篇论文中使用的相似的启动方法。然而，一个关键的区别是，这一次，他们还使用RNA技术给予两种增强免疫原中的一种。这导致增强启动B细胞适应识别更多的原生版本的HIV。

Steichen解释说:“这项研究表明，我们可以开始引导B细胞朝着bnAb的方向发展。

增强免疫系统的作用

在第三项研究中，Schief和他的团队与IAVI的科学家合作，他们用2022年IAVI临床试验中使用的相同免疫原启动了小鼠模型。这导致小鼠产生了与人类相似的VRC01类前体B细胞。但研究人员还设计了一种新的增强免疫原，以推动抗体反应成为成熟的bnAbs，这是有效对抗艾滋病毒的连续免疫系列的下一个重要步骤。结果是:一种“prime-boost”方案可以驱动VRC01类B细胞向bnAb发展。

“研究结果表明，使用这种异源增强剂，我们能够使抗体反应朝着正确的方向发展，这种增强剂使用的是与以前不同的疫苗版本，”Scripps Research的高级科学家Christopher Cottrell博士说，他是这项研究的第一合著者。

了解免疫学

在第四项也是最后一项研究中，Cottrell也是该研究的第一作者之一，该团队再次与拉根研究所的Batista团队合作，使用相同的免疫原，但在不同的小鼠模型中，他的团队可以控制bnAb前体的频率，这些前体被修改为与人类相似。这使得研究人员可以通过检查生发中心(体内专门防止病毒再感染的微结构)来更深入地研究与HIV疫苗接种相关的免疫学。生发中心为B细胞提供了一个快速增加和变异抗体基因的空间，最终帮助免疫系统对抗病毒株。

此外，研究人员还研究了生发中心是如何随着时间积累HIV突变的。他们发现，在不同谱系的生发中心，初始增强方案增加了前体b细胞的活性，这可能最终导致成熟VRC01类bnAbs的增加。

接下来是什么

总的来说，这四篇论文都证实，在开发艾滋病毒疫苗时，开启正确的bnAb前体的启动步骤是可能的。其中三篇论文明确表明，也有可能将抗体前体引导成可以对抗艾滋病毒的单克隆抗体。

“总的来说，这些发现给了我们更多的信心，我们能够从多个bnAb目标中启动前体，它们也表明我们开始学习如何通过异种促进来促进前体成熟的规则，”Schief补充说。

“Vaccine priming of rare HIV broadly neutralizing antibody precursors in nonhuman primates”

 “mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies”

 “Heterologous prime-boost vaccination drives early maturation of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humanized mice” 

 “mRNA-LNP prime boost evolves precursors toward VRC01-like broadly neutralizing antibodies in preclinical humanized mouse models”