发布日期： 2024年07月05日
来源：Nucleic Acids Research
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加文研究所的研究人员利用人工智能发现了隐藏在所谓的“垃圾”DNA区域中的潜在癌症驱动因素，为一种新的诊断和治疗方法开辟了可能性。
根据加文医学研究所的一项新研究，非编码DNA——我们基因组中98%不包含制造蛋白质的指令——可能是诊断和治疗癌症的新方法的关键。发表在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)杂志上的这一发现揭示了基因组中以前被忽视的区域的突变，这些突变可能导致至少12种不同癌症的形成和发展，包括前列腺癌、乳腺癌和结肠直肠癌。
这一发现可能会导致早期诊断和对许多癌症类型有效的新疗法。加文研究所的研究官员、该研究的共同通讯作者Amanda Khoury博士说：“非编码DNA曾因其明显缺乏功能而被视为“垃圾DNA”。我们的研究发现，这些DNA区域的突变可能为癌症治疗开辟一种全新的、通用的方法。”
研究人员关注的是影响一种叫做CTCF的蛋白质结合位点的突变，这种蛋白质有助于将长链DNA折叠成特定形状。在他们之前的工作中，他们发现这些结合位点将DNA的遥远部分紧密结合在一起，形成3D结构，控制哪些基因被打开或关闭。
Khoury博士说:“我们已经确定了CTCF结合位点的一个子集，它们是‘持久的’——也就是说，它们就像基因组中的锚一样，存在于不同的细胞类型中。我们假设，如果这些锚出现故障，它可能会破坏基因组的正常3D组织，并导致癌症。”
为了验证这一点，研究人员开发了一种名为CTCF-INSITE的新型复杂机器学习(AI)工具，该工具使用基因组和表观基因组特征来预测哪些CTCF位点可能是总共12种癌症类型的持久锚点。然后，他们评估了来自国际基因组联盟数据库中诊断为12种癌症类型的患者的3000多个肿瘤样本，发现持久锚富含突变。
该研究的第一作者Wenhan Chen博士说:“使用我们的机器学习工具，我们在12种不同的癌症类型中发现了持久性CTCF结合位点。值得注意的是，我们发现每个癌症样本在一个持久性CTCF结合位点上至少有一个突变。”
“这项研究证实，持久性CTCF结合位点是癌症中的‘突变热点’。我们认为这些突变使癌细胞具有生存优势，使它们能够增殖和扩散，”Khoury博士补充说。
这一发现可能对理解和治疗多种类型的癌症具有广泛的意义。“大多数新的癌症治疗必须谨慎地针对特定的突变，这些突变在不同的肿瘤类型中并不总是常见的，但由于这些CTCF锚点在多种不同的癌症类型中发生突变，我们正在开辟开发可能对多种癌症有效的方法的可能性，”加文癌症表观遗传学实验室负责人、该研究的主要作者Susan Clark教授说。
研究人员现在正计划使用CRISPR基因编辑进行进一步的大规模实验，以研究这些锚定突变如何破坏3D基因组并潜在地促进癌症生长。
Clark教授说:“现在我们已经发现了我们认为是基因组的关键锚点，并表明它们对维持基因组结构的内稳态很重要，这些非编码DNA突变会破坏癌细胞中的内稳态，这是有意义的——当我们编辑它们时，我们将对这个假设进行测试。观察下游影响，我们希望确定受突变影响的关键基因或基因途径，这可以作为早期癌症检测的标志或新治疗的目标。”
她说:“发现这些隐藏在大量数据中的线索，是人工智能如何促进医学研究的一个有力例子。这是癌症研究的一个全新领域，我们很高兴能进一步探索它。”
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