Science子刊：万能佐剂！这种化合物可以添加到任何疫苗中增强其作用

许多疫苗只是部分有效，效力逐渐减弱，或者对非常年幼或非常年老的人不起作用。十多年来，波士顿儿童医院精密疫苗项目的Ofer Levy博士和David Dowling博士一直在尝试通过添加被称为佐剂的化合物来改善疫苗，以增强疫苗接受者的免疫反应。

现在，根据国家过敏和传染病研究所(NIAID)的一项大型佐剂发现项目合同，他们已经确定了一种新的有前途的佐剂，称为PVP-037。这一发现发表在《科学进展》杂志上。

“原则上，这种化合物可以添加到任何疫苗中以增强其作用，”负责精确疫苗计划的Levy说。“佐剂就像免疫系统的火箭燃料。PVP-037是我们发现的最活跃的佐剂之一，我们认为它能对疫苗产生更大、更持久、更广泛的免疫反应。”

强大的先天免疫反应

研究人员首先筛选了来自哈佛医学院图书馆的20多万个小分子，这些小分子来自于人类免疫细胞——特别是初级外周血单个核细胞，这些细胞是从捐赠者那里获得的，并使用精确疫苗计划开发的方法在他们自己的血浆中培养。这产生了大约25次确认命中，其中PVP-037是最活跃的。

PVP-037属于咪唑嘧啶分子家族，研究发现它是有效的免疫调节剂。PVP-037及其类似物靶向先天免疫系统，刺激抗原呈递细胞(如单核细胞和树突状细胞)上的模式识别受体TLR7和TLR8。

“筛选小分子对抗人类原代细胞比使用同质细胞系更麻烦，因为每个个体都是不同的，”Levy说。“但这就是关键所在:它更能反映人类生物学。一种好的佐剂需要能够在不同的人群中起作用。通过筛选细胞培养系是无法发现PVP-037的。”

优化后的PVP-037在供体免疫细胞中表现出广泛的先天免疫激活，诱导NF-κB和TNF和其他细胞因子的产生，这些信号分子可以引起更广泛的免疫反应。值得注意的是，PVP-037在培养的细胞系中没有引起这种反应。在活小鼠中，它增强了针对流感和SARS-CoV-2疫苗蛋白的抗体反应。

尤其令Levy和Dowling兴奋的是，除了诱导强大的免疫活性外，该化合物稳定，易于使用，并且适合用于医疗用途的化学优化。它可以在大多数标准使用的药物输送系统中配制，例如水包油乳剂。

“我们在发现PVP-037时做了一些特别的事情。我们的工作基本上浓缩了整个疫苗开发流程——包括模拟物优化、建立作用机制和创建优化配方。”

随时准备:针对流感、百日咳和芬太尼的测试

波士顿儿童医院拥有这些发现的多项专利，列维和道林是被命名的发明者。在NIAID的支持下，他们计划在所有年龄组中评估PVP-037，并测试其增强对流感和百日咳疫苗的免疫反应的能力，以及旨在预防芬太尼过量死亡的阿片类疫苗。这些专利还涵盖了咪唑嘧啶作为过敏和癌症免疫调节化合物的潜在用途，这是未来的额外研究方向。

Dowling说:“总的来说，我们希望我们的精确疫苗方法能够激励其他人采用类似的创新策略来发现和开发佐剂和疫苗。”