Nature Genetics首次发现：肠癌通过开启和关闭基因开关来智胜免疫系统

伦敦大学学院和乌得勒支大学医学中心的研究人员首次发现，肠癌细胞有能力通过基因开关来调节自己的生长，从而最大限度地提高自己的存活率。

以前，人们认为癌细胞中基因突变的数量完全是偶然的。但是，发表在《自然遗传学》杂志上的一项新研究为癌症如何驾驭“进化平衡行为”提供了见解。

研究人员发现，DNA修复基因的突变可以反复产生和修复，就像“基因开关”一样，根据对癌症发展最有利的方式，切断肿瘤生长的刹车或重新刹车。

研究人员表示，这些发现可能会用于个性化癌症药物，以评估个体癌症的侵袭程度，从而为他们提供最有效的治疗。

癌症是一种由DNA突变引起的遗传病。DNA损伤发生在整个生命过程中，既有自然的，也有环境因素造成的。为了应对这种情况，细胞进化出了保护遗传密码完整性的策略，但如果与癌症相关的关键基因发生突变，肿瘤就会发展。

肠癌是英国第四大常见癌症，每年约有42900例。尽管这种癌症主要发生在老年人身上，但近几十年来，50岁以下人群的病例一直在增加。

DNA修复机制的破坏是癌症风险增加的主要原因。大约20%的肠癌，被称为错配修复缺陷(MMRd)癌症，是由DNA修复基因突变引起的。但是破坏这些修复机制并不完全有利于肿瘤。虽然它们确实允许肿瘤发展，但每一次突变都会增加人体免疫系统被触发攻击肿瘤的风险。

这项研究的资深作者、来自伦敦大学学院癌症研究所和UCLH的Marnix Jansen博士说:“癌细胞需要获得某些突变来绕过保护我们遗传密码的机制。但如果癌细胞获得太多的突变，它更有可能吸引免疫系统的注意，因为它与正常细胞如此不同。

“我们预测，了解肿瘤如何利用有缺陷的DNA修复来驱动肿瘤生长，同时避免免疫检测，可能有助于解释为什么免疫系统有时无法控制癌症的发展。”

在这项研究中，伦敦大学学院的研究人员分析了100,000基因组计划数据库中217个MMRd肠癌样本的全基因组序列。他们寻找突变总数和关键DNA修复基因的遗传变化之间的联系。

研究小组发现，MSH3和MSH6基因的DNA修复突变与总体上大量突变之间存在很强的相关性。

DNA修复基因中的这些“触发器”突变可能控制癌症突变率的理论随后在实验室中从患者肿瘤样本中培养的称为类器官的复杂细胞模型中得到了验证。

乌得勒支大学医学中心的苏珊娜·范德霍斯特博士说:“我们的研究表明，MSH3和MSH6基因的DNA修复突变是一种基因开关，癌症利用这种基因开关来进行进化平衡。”一方面，这些肿瘤通过关闭DNA修复来逃避身体的防御机制，从而孤注一掷。虽然这种不受限制的突变率杀死了许多癌细胞，但它也产生了一些促进肿瘤发展的“赢家”。

“我们的研究中真正有趣的发现是之后会发生什么。癌症似乎重新开启了DNA修复开关，以保护它们生存所需的基因组部分，并避免引起免疫系统的注意。这是我们第一次看到一种突变可以一次又一次地产生和修复，根据需要从癌症的遗传密码中添加或删除它。”

所讨论的DNA修复突变发生在整个人类基因组中发现的重复DNA片段中，其中单个DNA字母(A, T, C或G)重复多次。在细胞分裂过程中，细胞在这些重复的伸展过程中经常会犯小的复制错误，比如将8c变成7c，这会破坏基因功能。

这项研究的第一作者、来自伦敦大学学院癌症研究所和伦敦大学lh学院的Hamzeh Kayhanian博士说:“癌症中基因紊乱的程度以前被认为完全取决于多年来突变的偶然积累。我们的研究表明，癌细胞秘密地将我们DNA中的这些重复束作为进化开关，以微调肿瘤细胞中突变积累的速度。

“有趣的是，这种进化机制之前被发现是抗生素治疗患者细菌耐药性的关键驱动因素。像癌细胞一样，细菌也进化出了基因开关，当快速进化是关键时，比如面对抗生素时，这些开关会增加突变的能量。因此，我们的工作进一步强调了古代细菌和人类肿瘤细胞进化之间的相似性，这是癌症研究的一个主要领域。”

研究人员说，这一知识可能被用于评估患者肿瘤的特征，如果DNA修复被关闭，可能需要更强的治疗，并且肿瘤有可能更快地适应以逃避治疗——特别是针对严重突变的肿瘤的免疫疗法。

一项后续研究已经在进行中，以找出接受癌症治疗的患者的这些DNA修复开关发生了什么变化。

乌得勒支大学医学中心的Hugo Snippert博士是这项研究的资深作者，他说:“总的来说，我们的研究表明，突变率在肿瘤中是可适应的，并有助于它们寻求最佳的进化适应性。”新药可能会试图阻止这种转换，以推动有效的免疫识别，并希望为受影响的患者带来更好的治疗结果。”

这项研究由英国癌症研究中心、玫瑰树信托基金会和英国肠道研究中心资助。

英国肠道研究所的研究和资助经理乔治亚·斯特说:“癌症逃避免疫系统的破坏是其生长和扩散能力的关键因素。准确了解肠癌是如何做到这一点的，对于优化患者的治疗至关重要。英国肠道研究所很高兴我们的资金有助于产生这些令人兴奋的新数据，我们期待着看到这些发现如何改变未来患者的治疗方法。”