Nature Immunology：第一个具有完整功能的人类免疫系统的小鼠模型

生物医学研究的一项突破有望为免疫疗法的发展和疾病建模提供新的见解。位于圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心的科学家们创造了一种具有人类免疫系统和类似人类肠道微生物群的人源化小鼠模型，这种模型能够产生特异性抗体反应。 

这些科学家由Paolo Casali博士领导，他是德克萨斯大学Ashbel Smith教授和Joe R. and Teresa Lozano Long医学院微生物学、免疫学和分子遗传学系杰出研究教授。Casali在免疫学和微生物学方面拥有50年的生物医学研究经验，是抗体反应分子遗传学和表观遗传学的主要研究人员。

 这项将在2024年8月出版的《自然免疫学》(Nature Immunology)上发表的多年项目的目标是，通过创造具有完全发育和功能的人类免疫系统的人源化小鼠，克服目前可用的体内人体模型的局限性。 

小鼠被广泛应用于生物学和生物医学研究，因为它们体积小，易于处理，与人类共享许多免疫元素和生物学特性，并且容易进行基因改造。然而，在1600多个小鼠免疫反应基因中，有许多与人类的对应基因不一致，导致小鼠作为人类免疫反应预测因子的差异或缺陷。这使得“人源化”小鼠模型的可用性成为一个高度优先考虑的问题，该模型忠实地再现了人类免疫反应。 

第一批人源化小鼠是在20世纪80年代被创造出来的，用来模拟人类艾滋病毒感染和人类对艾滋病毒的免疫反应。人源化小鼠是通过向免疫缺陷小鼠注射人外周血淋巴细胞、造血干细胞或其他人类细胞而产生的。然而，以前和目前的模型并没有开发出功能齐全的人体免疫系统，寿命很短，也不能产生有效的免疫反应。这使得它们不适合开发体内人类免疫疗法、人类疾病建模或人类疫苗开发。 

Casali的研究小组首先在免疫缺陷的NSG W41突变小鼠心内(左心室)注射从脐带血中纯化的人类干细胞。几周后，一旦移植物建立起来，小鼠就会受到17b-雌二醇(E2)的激素调节，E2是体内最有效和最丰富的雌激素。卡萨里和其他人之前的研究表明，雌激素能促进人类干细胞的存活，促进B淋巴细胞的分化，并产生针对病毒和细菌的抗体。 

由此产生的人源化小鼠，被称为TruHuX(真正的人类，或THX)，拥有完全发育和功能齐全的人类免疫系统，包括淋巴结，生发中心，胸腺人类上皮细胞，人类T和B淋巴细胞，记忆B淋巴细胞，以及产生与人类相同的高度特异性抗体和自身抗体的浆细胞。 

分别接种鞭毛沙门氏菌和辉瑞公司COVID-19 mRNA疫苗后，THX小鼠对鼠伤寒沙门氏菌和SARS-CoV-2病毒Spike S1 RBD产生成熟的中和抗体反应。THX小鼠在注射了可引发炎症反应的pristane(一种油)后，也容易产生全面的系统性狼疮自身免疫。 

Casali说，THX小鼠的发现为人体体内实验、癌症检查点抑制剂等免疫疗法的开发、人类细菌和病毒疫苗的开发以及许多人类疾病的建模开辟了可能性。他还希望这种新方法可以淘汰在免疫学和微生物生物医学研究中使用非人类灵长类动物的做法。 

由于之前关于雌激素和免疫系统影响的研究很少，Casali希望这一发现能促进对这一主题的进一步研究。 

Casali说:“通过充分利用雌激素活性来支持人类干细胞和人类免疫细胞分化和抗体反应，THX小鼠为人类免疫系统研究、人类疫苗开发和治疗方法测试提供了一个平台。” 

利用THX模型，Casali实验室目前正在研究人体对SARS-CoV-2 (COVID-19)在全身和局部水平的体内免疫反应，以及人类记忆B淋巴细胞，它们的产生对核受体RORα的依赖以及导致RORα表达和失调的事件。他们还在探索调节人类浆细胞产生的表观遗传因素和机制，浆细胞是制造抗体的细胞工厂，每秒产生数千个针对细菌、病毒或癌细胞的抗体。