肺癌对一种常用疗法产生耐药性的非遗传机制

在最近的一项研究中，来自City of Hope(美国最大的癌症研究和治疗机构之一)和其他机构的一组研究人员发现，非遗传机制在对一种癌症治疗产生耐药性的肺癌患者中很重要。他们的研究结果发表在10月13日的《Science Advances》杂志上。

Ravi Salgia医学博士团队的研究探索了非小细胞肺癌(NSCLC)患者对抗癌药物sotorasib的耐药性。Sotorasib抑制一种叫做KRAS G12C的蛋白质的特定突变，这种突变会导致不受控制的细胞生长。

研究人员的发现表明，最初，大多数肿瘤细胞对sotorasib敏感。但是，一些细胞可以通过操纵KRAS-sotorasib相互作用网络而无需求助于基因突变或改变而对治疗产生耐受性。此外，他们发现，如果停止使用sotorasib治疗，肿瘤细胞会恢复到敏感状态，这意味着这种现象是可逆的，因此是由非遗传机制驱动的。

然而，如果治疗持续很长时间，可能会发生基因突变，导致对药物的永久耐药性。

此外，Salgia等人发现，如果将sotorasib与一种名为carfilzomib的抗癌疗法联合使用，可以解决已经发生基因突变的NSCLC细胞对药物的耐药性问题，carfilzomib目前已被美国食品和药物管理局批准用于其他类型的癌症。carfilzomib与sotorasib协同作用，再次涉及非遗传机制。

KRAS在许多癌症类型中发生突变，包括大约30%的非小细胞肺癌患者。特异性靶向突变KRAS蛋白(G12C)的小分子抑制剂，如sotorasib，已被批准用于一线治疗之外，并且通常最初有效。然而，这种反应最终会减弱，这表明肿瘤已经产生了耐药性。这种耐药性可能是先天的，这意味着在药物暴露之前就存在抵御毒性治疗效果的突变，也可能是获得性的，这意味着突变是由治疗引起的。无论哪种情况，长期以来人们一直认为，突变的潜在机制本质上是遗传的。然而，现在越来越多的人认识到，部分由于Salgia和他的团队的工作，遗传机制可能不是治疗耐药性的唯一驱动因素。

这项研究的结果不仅强调了癌症肿瘤治疗耐药的遗传和非遗传机制之间的联系，而且还为解决非小细胞肺癌患者的耐药问题提供了潜在的治疗机会。更重要的是，这些结果是独一无二的，因为KRAS分子的灵活性可能影响治疗反应的想法以前没有得到重视。例如，对KRAS G12C抑制剂sotorasib的耐药性不一定转化为对另一种KRAS抑制剂adagrasib的耐药性。这一发现表明sotorasib诱导的变化可能不会阻碍KRAS与替代治疗的相互作用。最后，Salgia等人的研究结果强调了潜在的替代治疗策略，如carfilzomib和sotorasib联合用于治疗挑战性和难治性NSCLC KRAS G12C肿瘤。这意味着弄清楚病人有什么样的耐药性是个性化治疗的关键。基于这些令人兴奋的临床前结果，研究团队正在希望之城开展临床试验。