Cell：怀孕和癌症之间原来有共同的免疫耐受机制

尽管对肿瘤细胞的免疫耐受是有害的，但在怀孕期间对胎儿正常细胞的免疫耐受却是有益的，因此怀孕是探索免疫耐受机制的理想模型。密歇根大学医学院的研究人员近日将目光转向了怀孕，以了解某些癌症如何成功逃避免疫系统。

罗格尔癌症中心的邹伟平教授称：“在怀孕期间，免疫系统不会排斥正在生长的胎儿，因此我们知道胎盘中必定有某种机制在发挥作用。在癌症中，情况也一样：不断生长的肿瘤不会被免疫系统排斥。这意味着肿瘤细胞已经形成了抑制免疫排斥的策略，与妊娠一样。”

对妊娠而言，这是件好事，可以让胎儿生长。但对癌症来说，这意味着肿瘤不受控制地生长，而试图刺激免疫应答的治疗方法也无法起作用。

为了挖掘这两者背后的共同机制，研究人员分析了多种人类癌症和母胎界面的单细胞RNA测序数据，发现B7-H4是一种免疫耐受检查点。

在阻断B7-H4后，免疫系统就会启动，减缓癌症的生长。通过观察乳腺癌及妇科癌症的细胞系和小鼠模型，研究人员发现孕酮激素是B7-H4免疫检查点的关键调节因子。

这篇题为“Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance”的文章于7月4日发表在《Cell》杂志上。

以往的研究发现，B7-H4 的表达与癌症患者的生存期缩短有关。罗格尔癌症中心的研究人员发现，B7-H4在调节胎盘和肿瘤微环境中的免疫系统方面发挥积极作用。

此外，尽管之前的研究发现雄激素与前列腺癌的免疫抑制有关，但这是首次证明女性激素孕酮也会影响癌症的免疫反应。孕酮可刺激胎盘和乳腺癌细胞中B7-H4的表达。

研究人员在乳腺癌小鼠模型和人类乳腺癌组织样本中使用了一种抑制剂来阻断孕酮信号传导，发现这确实减缓了小鼠体内的癌症生长，并激活了免疫应答。不过，效果虽然清晰，但并不显著。

“B7-H4是一个重要的检查点，但它很复杂，”邹伟平说。“孕酮调控是一种机制，但我们还需要更多的研究来了解其他机制是否也参与了B7-H4的调控。我们还没有直接方法来阻断这一信号通路。受体仍然是未知的。基础免疫学中的有些东西我们还不了解。”

未来，研究人员计划开展更多研究，探讨调控B7-H4蛋白稳定性的机制，以及在癌症免疫学中发挥作用的其他因素。