复旦大学附属华山医院毛颖/杨辉团队长篇综述：靶向固有免疫通路促进肿瘤治疗研究进展

固有免疫通路在肿瘤治疗中受到越来越多的关注。该通路基因广泛表达于各类细胞中，不仅包括先天性免疫细胞，还大量表达于适应性免疫细胞、肿瘤细胞和基质细胞。针对固有免疫通路的激动剂在临床前研究中显示出对肿瘤微环境 (tumor microenvironment, TME) 的深刻影响，并能改善肿瘤预后。然而，迄今为止，针对固有免疫通路的药物在临床上取得的成功仍然有限。因此，提高固有免疫通路靶向药物对肿瘤免疫微环境精准调控是推动相关药物走向临床的关键。

近日，复旦大学附属华山医院神经外科毛颖教授、杨辉研究员共同通讯在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》(IF:40.8) 上在线发表题为“Harnessing innate immune pathways for therapeutic advancement in cancer”的长篇综述，该综述总结了近年固有免疫通路在肿瘤发生发展以及治疗中的进展，并深度解析了固有免疫通路靶向药物的开发趋势及未来临床研究、基础和转化研究的重点。本综述将为靶向固有免疫通路疗法提供系统的概览和临床开发思路的启迪。 

文章提出了两个核心观点：1) 固有免疫通路具有将免疫抑制细胞重编程为抗肿瘤细胞的潜力；2) TME中固有免疫通路的异常，如沉默、旁路激活等，导致了目前单一固有免疫激动剂应用的不稳定性和不可靠性。

肿瘤免疫疗法改变了肿瘤的治疗范式。近年来，免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint blockers, ICBs) 在肿瘤治疗上取得了一定的成功。这些单克隆抗体阻断免疫检查点相关分子（如 PD1、PD-L1 和 CTLA-4）通过抑制T细胞中的免疫抑制信号来发挥其作用，从而放大T细胞介导的肿瘤细胞毒性作用。然而，并非所有肿瘤都对ICBs的治疗有反应，例如，在一些缺乏T细胞浸润的“冷”肿瘤，如胶质母细胞瘤中，ICBs未能改善患者的预后。

固有免疫通路是免疫系统的重要组成部分，并在T细胞的反应起始、维持、募集和免疫记忆的形成过程中起到关键性作用。固有免疫通路通过模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs) 识别感应病原相关分子模式 (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) 和损伤相关分子模式 (danger-associated molecular patterns, DAMPs) 而被激活，释放干扰素和一系列细胞因子，参与免疫调节。固有免疫通路在TME的各种细胞类型中广泛存在，并且考虑到TME中普遍存在的DAMPs，靶向调节固有免疫通路或可取得广泛而持久抗肿瘤反应。

目前的大量的临床前研究显示，激活固有免疫通路能够起到抗肿瘤的效果，然而，固有免疫通路的激动剂在临床上仅取得了有限的成功。为此，有必要厘清肿瘤中固有免疫通路扮演的角色，以跨越临床前到临床的转化鸿沟。

TME中的免疫细胞有两个关键特征（图一）：1) 它们表现出促肿瘤和抗肿瘤分化和/或极化的双重表型，但在TME的影响下，倾向于表现促肿瘤表型。2) 这些细胞具有显著的可塑性，可以通过靶向干预进行重新编程。而固有免疫通路的激活能够利用免疫细胞的这一特性，促进其发生抗肿瘤转化，包括增进免疫细胞的活化、扩增、感知（图二）。

 图一 肿瘤免疫微环境

图二：激活cGAS-STING通路后的抗肿瘤细胞相互作用网络

然而，在TME中，固有免疫通路受到了异常的调节。这些异常的调节可以发生在中心法则的各个环节，包括表观遗传沉默，miRNA的异常调节，异常的翻译后修饰以及蛋白互作。这些异常的调节使得激动剂的输入无法在肿瘤中引起正常生理条件下的下游通路反应。另一方面，固有免疫通路在的下游通路网络本身也会出现重构。这种重构主要表现为抗肿瘤经典网络的抑制和促肿瘤旁路的激活。

此外，固有免疫通路激动剂的反应还与激动剂本身的特性和时空策略有关。固有免疫通路在激动剂反复、延长或慢性刺激后会引起免疫耐受，表现为通路反应性的减少或无反应性。而不同特性的激动剂也会引起不同的固有免疫通路反应，会诱导细胞发生不同方向的分化。激动剂的作用强度和分布模式也会影响肿瘤的发展。

固有免疫通路的异常调节和激动剂的不同应用策略表现为固有免疫通路的异质性，这种异质性与肿瘤的发展阶段和细胞类型相关联，表现为时空的异质性，并最终造成了固有免疫通路激动剂的疗效不确定性。

目前，针对固有免疫通路的激动剂在临床试验中取得的成绩是令人期待的。除了TLR2/4激动剂卡介苗，TLR7激动剂咪喹莫特（imiquimod）以及NOD2激动剂（Mifamurtide）已被批准用于肿瘤治疗，许多新开发的固有免疫通路激动剂在临床试验中展现出了对抗肿瘤免疫的激活，这种激活效应能够进一步被放化疗和/或的ICBs联合应用所增强。并且患者对固有免疫通路的激动剂展现出了良好的耐受性。此外，固有免疫通路的激动剂还能作为一种免疫佐剂，用于肿瘤疫苗，扩大了其适用范围。

因此，我们需要结合TME固有免疫通路的时空异质性特点，采取合理的策略来促进其激动剂的临床应用（图三）。首先针对固有免疫通路对激动剂的异质性反应，需要开发高选择性的药物，同时规划合理的药物给药时间、剂量以及递送方式，让合适的药物以适量的水平到达适当的位置。针对固有免疫通路的细胞类型异质性，可以结合特定细胞的特异性表达分子开发细胞类型特异性的靶向药物。此外，对于固有免疫通路存在的异常调节，我们可以通过联合靶向的方法来克服这一困难。一方面，在通路上游通过联合靶向药物抑制干扰分子的表达和/或作用；另一方面，在通路下游，通过联合靶向，抑制促肿瘤旁路的激活。值得注意的是，现有的临床试验显示具有特定特征的患者人群对固有免疫通路的激动剂表现出显著的益处，因此建立有效的肿瘤分型和患者分组策略对于增强固有免疫途径激动剂的治疗效果是必要的。

 图三：利用先天免疫通路激动剂治疗肿瘤的障碍和解决方案。

靶向先天免疫途径重塑TME，改善肿瘤预后是一个十分吸引人的肿瘤治疗策略。固有免疫通路的激活，一方面能够塑造TME的抗肿瘤炎症环境，另一方面还能增强适应性免疫反应。然而，固有免疫通路激活引起的细胞反应是复杂的。由于交织的细胞内和细胞间网络的存在，这些网络经常显示重叠，会聚，替代和冗余的路线。通过非选择性地激活一个孤立的受体来达到持久的抗肿瘤效果是十分困难的。为此，克服固有免疫通路临床转化鸿沟的一个关键在于分析TME内固有免疫通路的内在变化。细胞是信号通路网络的基本单元，它们的细胞膜作为屏障，为输入和输出创造不同的实体。通过分析这些基本单元及其通路，我们可以为整个肿瘤构建一个综合的信号网络。因此，在未来的研究中，我们应着眼于不同类型细胞在肿瘤发展过程中的固有免疫通路网络的特点，以增进我们对肿瘤固有免疫通路的理解，并促进以“精准医疗”为核心范式的药物开发与应用（图四）。

总之，固有免疫通路的精确分析对于弥合癌症治疗的临床前和临床阶段之间的差距至关重要。这种分析需要跨越分子生物学、系统生物学、免疫学和肿瘤学等多个领域的协作努力。随着人工智能的出现，基于这些跨学科数据构建模型可以极大增强预测药物疗效的能力，并加速药物开发（图五）。

 图四：利用先天免疫通路激动剂进行精准治疗。

 图五：靶向细胞类型特异性固有免疫通路预测抗肿瘤作用

复旦大学附属华山医院毛颖教授，华山医院/脑科学转化研究院杨辉研究员为本文通讯作者，华山医院博士生胡安康，林昊，孙丽和生物医学研究院廖宇恒为共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01765-9