Cancer Cell突破性新研究揭示了改善子宫内膜癌治疗的新可能性

子宫内膜癌是一种子宫内膜癌，是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤。在过去十年中，其发病率稳步上升(每年约1%)，死亡率逐渐恶化。

共同第一作者、博士后研究员Yongchao Dou博士（贝勒医学院Bing Zhang实验室）说：“尽管有许多改进这种癌症治疗的尝试，但重大挑战仍然存在。在这项研究中，我们专注于获得新的见解，以改善子宫内膜癌的治疗，我们使用了10个基因组学和蛋白质组学平台来识别生物标记和途径，这些标记和途径可用于开发针对这种疾病的改进疗法。”

这项研究发表在《癌细胞》杂志上。

先前的基因组研究已经描绘了子宫内膜癌的突变图景。然而，突变如何驱动癌症特征仍然难以捉摸。2020年，Zhang和美国国家癌症研究所临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)的同事在《细胞》杂志上发表了子宫内膜癌的第一个综合蛋白质组学表征。他们揭示了基因畸变对蛋白质及其化学修饰(如磷酸化)的影响，从而对这种癌症有了更全面的分子理解。

“基于2020年的研究，我们提出，尚未确定的参与子宫内膜癌进展的分子可能是控制或阻止肿瘤生长的有效靶点，”Bing Zhang说。

全面调查

为了确定潜在的新的子宫内膜癌靶点，研究小组对138例前瞻性收集的子宫内膜癌肿瘤和20例正常子宫内膜样本进行了全面的蛋白质基因组学研究——鉴定癌细胞产生的遗传成分和蛋白质。

首先，这些发现为之前描述的经常观察到的基因突变、临床和基因组肿瘤亚群的蛋白质标记以及抗原呈递缺陷(触发免疫反应的重要步骤)对某些肿瘤免疫浸润模式的影响提供了功能验证。

“重要的是，我们目前的研究还从几个方面扩展了我们以前在子宫内膜癌方面的工作，包括探索额外的蛋白质类型，如糖蛋白，有助于进一步了解子宫内膜癌生物学，我们还开发了基于靶向质谱的分析方法，为临床分析的发展提供了一条途径。”

强调结果

研究人员详细探索了PIK3R1-AKT通路中被称为框架内模型的突变的作用，该突变与更糟糕的癌症结果有关。研究人员假设帧内索引消除了PIK3R1抑制癌症进展的能力。PIK3R1被认为通过阻止AKT1磷酸化(在AKT1酶上添加一个磷酸化学基团)来抑制癌症进展。磷酸化的AKT1被认为激活了帮助癌症生长的途径。

为了获得更多的证据来支持他们对PIK3R1蛋白在促进AKT磷酸化中的潜在作用的观察，Zhang实验室与贝勒大学分子和细胞生物学、分子病毒学和微生物学教授Yi Li博士合作。他也是贝勒大学莱斯特和苏史密斯乳房中心和丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。

Li说：“我们使用CRISPR在细胞系中设计了一种存在于患者子宫内膜癌细胞中的特定框架内indel突变，然后，癌细胞系就变成了Zhang教授实验室根据他们对患者癌症样本的蛋白质基因组学分析所预测的那样。我们观察到AKT蛋白的大量活化，这支持了PIK3R1中的框架内基因促进AKT磷酸化的假设。需要进一步的研究来评估这种突变在激活AKT导致活体动物癌症生长中的重要性，更重要的是，肿瘤是否会对Zhang团队发现的对某些患者有效的药物产生反应。”

“总的来说，我们的研究结果表明，PIK3R1框架内indel突变是AKT抑制反应的潜在标记物，可能用于识别对AKT抑制剂有反应的患者，朝着未来改进的临床应用迈出了一步，”Zhang说。“这项研究的想法是揭示可以识别对治疗有更好反应的患者的生物标志物。在这项大型观察性研究中，我们为科学界列出了一系列潜在的治疗靶点，以测试它们的潜在临床价值。”