发布日期： 2024年07月12日
来源：Nature
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一项研究发现肿瘤通过前列腺素E2阻断免疫反应，为加强癌症免疫治疗提供了新的见解。
肿瘤积极抑制细胞毒性T细胞免疫反应的发展，这对对抗癌症至关重要。慕尼黑工业大学(TUM)和Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU)医院的研究人员首次发现了这背后的精确机制。他们的研究发表在《Nature》杂志上，为新的癌症免疫疗法提供了见解，并可能提高当前治疗的疗效。同样发表在《Nature》杂志上的一项后续研究证实了这些发现。
在癌症中，肿瘤通常会损害人体的免疫反应。例如，它们可以阻止免疫细胞将癌细胞视为威胁或使其失去活性。免疫疗法旨在克服这些机制并刺激免疫系统，特别是T细胞。然而，这种疗法对大量癌症患者并不有效。世界各地的研究人员正在寻找原因和新的应对策略。
由TUM分子免疫学研究所研究小组组长Jan Böttcher和临床药理学部副主任Sebastian Kobold教授领导的研究小组现在发现，肿瘤在免疫反应的早期阶段使用信使物质影响免疫细胞。许多癌细胞显示信使物质前列腺素E2的分泌增加。研究人员能够证明前列腺素E2与特定免疫细胞表面的两种受体EP2和EP4结合。
这些所谓的干细胞样T细胞从身体的其他部位迁移到肿瘤中。如果免疫反应成功，它们就会在肿瘤中繁殖，并发展成攻击癌症的细胞毒性T细胞。Jan Böttcher说:“当肿瘤分泌前列腺素E2并且该因子与EP2和EP4受体结合时，整个过程受到强烈限制。T细胞反应崩溃，肿瘤就会继续发展。”
如果研究人员阻止肿瘤模型中信使物质和受体的相互作用，免疫系统就能够有效地对抗肿瘤。
Jan Böttcher说:“我们发现了一种在关键阶段影响人体免疫反应的机制。许多肿瘤阻止干细胞样T细胞在肿瘤中产生可能攻击癌症的细胞毒性T细胞。”
目前的免疫疗法旨在防止癌症在后期关闭免疫反应。例如，检查点抑制剂疗法旨在释放对完全分化的细胞毒性T细胞的封锁，并“将它们重新打开”。在可怕的T细胞衰竭开始之前，分化的T细胞也必须存在，这是其他研究人员试图阻止的。
Sebastian Kobold说:“如果阻断前列腺素E2对干细胞样T细胞的作用，使其在肿瘤组织内不受阻碍地分化，那么目前的治疗方法可能会更有效。”
这同样适用于最近依靠蛋白质IL-2来刺激T细胞的方法。目前的研究表明，一旦前列腺素E2与这两种受体结合，T细胞就不再对IL-2有反应。“我们怀疑，一旦前列腺素E2的作用被阻止，即使是身体自身的IL-2信号也可能足以使T细胞成功地对抗癌症，”Sebastian Kobold说。
另一篇发表在《Nature》杂志上的研究调查了前列腺素E2对免疫系统的影响。在这项研究中，来自洛桑大学医院的研究人员与慕尼黑团队合作。在他们的实验室里，他们检测了来自人类肿瘤组织的T细胞。当他们阻断癌组织中前列腺素E2的释放时，T细胞表现出更好的扩张，从而能够更有效地对抗人类癌细胞。
Jan Böttcher说:“我们现在有了一个显著改善免疫疗法的具体起点。世界各地的研究人员现在必须开发出克服肿瘤防御的策略。我们需要阻止前列腺素E2的作用——要么阻止肿瘤产生这种分子，要么让免疫细胞对它产生抵抗力。”
“PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells” by Sebastian B. Lacher, Janina Dörr, Gustavo P. de Almeida, Julian Hönninger, Felix Bayerl, Anna Hirschberger, Anna-Marie Pedde, Philippa Meiser, Lukas Ramsauer, Thomas J. Rudolph, Nadine Spranger, Matteo Morotti, Alizee J. Grimm, Sebastian Jarosch, Arman Oner, Lisa Gregor, Stefanie Lesch, Stefanos Michaelides, Luisa Fertig, Daria Briukhovetska, Lina Majed, Sophia Stock, Dirk H. Busch, Veit R. Buchholz, Percy A. Knolle, Dietmar Zehn, Denarda Dangaj Laniti, Sebastian Kobold and Jan P. Böttcher, 24 April 2024, Nature.
“PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function” by Matteo Morotti, Alizee J. Grimm, Helen Carrasco Hope, Marion Arnaud, Mathieu Desbuisson, Nicolas Rayroux, David Barras, Maria Masid, Baptiste Murgues, Bovannak S. Chap, Marco Ongaro, Ioanna A. Rota, Catherine Ronet, Aspram Minasyan, Johanna Chiffelle, Sebastian B. Lacher, Sara Bobisse, Clément Murgues, Eleonora Ghisoni, Khaoula Ouchen, Ribal Bou Mjahed, Fabrizio Benedetti, Naoill Abdellaoui, Riccardo Turrini, Philippe O. Gannon, Khalil Zaman, Patrice Mathevet, Loic Lelievre, Isaac Crespo, Marcus Conrad, Gregory Verdeil, Lana E. Kandalaft, Julien Dagher, Jesus Corria-Osorio, Marie-Agnes Doucey, Ping-Chih Ho, Alexandre Harari, Nicola Vannini, Jan P. Böttcher, Denarda Dangaj Laniti and George Coukos, 24 April 2024, Nature.
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