Nature心血管研究：逆转心脏纤维化的重要发现

心血管疾病常常以心力衰竭为高潮，其标志是纤维化，一种组织瘢痕。心脏纤维化最初是修复受损的心脏组织，但它可以很快变得过度和病理性。确定纤维化背后的机制是心血管研究的焦点，现在天普大学刘易斯·卡茨医学院的科学家们发现了驱动这一过程的关键遗传机制——他们已经确定了逆转这一过程的新靶点。

“在病理性纤维化中，心脏中的常驻成纤维细胞被组织损伤激活，分化成肌成纤维细胞，然后产生和分泌过量的细胞外基质，成纤维细胞的激活通常依赖于转化生长因子-β (TGFβ)，我们现在首次证明TGFβ增加了atp -柠檬酸裂解酶(ACLY)，这种酶定位于细胞核，并在基因的特定位点相互作用，以表观遗传驱动和维持纤维化。”老化+心血管发现中心(ACDC)主任John W. Elrod博士解释说。

Elrod博士的研究小组进一步发现，抑制ACLY可阻止肌成纤维细胞的形成和表观遗传位点的激活。这一发现标志着ACLY成为逆转纤维化的新治疗靶点。该团队在《自然心血管研究》杂志在线发表的一篇论文中描述了他们的发现。

这项新工作建立在Elrod博士实验室之前的观察基础上，特别是他们之前发现的一种通过组蛋白去甲基化促进肌成纤维细胞形成的信号通路。组蛋白去甲基化是一种表观遗传修饰，涉及基因转录和相关过程，调节细胞内遗传信息的流动。该团队早期的研究还表明，抑制谷氨酰胺解代谢途径可以以表观遗传依赖的方式逆转肌成纤维细胞介导的纤维化。

ACLY是Elrod博士及其同事最新研究的关键组成部分，因为谷氨酰胺水解、代谢物水平和乙酰辅酶a生物合成之间存在联系。ACLY还维持组蛋白乙酰化，影响决定细胞命运的过程。在这项新研究中，由医学博士/博士研究生Michael P. Lazaropoulos领导的Elrod博士团队着手更好地了解ACLY的参与，更具体地说，是组蛋白乙酰化在调节肌成纤维细胞命运中的作用。

在从小鼠分离的心脏成纤维细胞中进行的初步实验中，研究人员证明ACLY是肌成纤维细胞分化所必需的，并且它的抑制逆转了肌成纤维细胞的促纤维化表型，使细胞恢复到较低的致病状态。他们利用一种能够同时进行基因删除和蛋白质跟踪的新型遗传系统，发现ACLY易位到细胞核，在那里它与一种称为SMAD的转录因子相互作用。在SMAD的帮助下，ACLY被定向到基因组中参与组蛋白乙酰化促进纤维化的位置。

Elrod博士解释说:“我们发现，与SMAD结合的ACLY允许ACLY定位到特定的基因位点，然后在那里锁定促进肌成纤维细胞形成和纤维化表型的遗传程序。”

Elrod博士的研究小组进一步表明，ACLY抑制逆转了肌成纤维细胞的命运，使细胞变回非疾病表型。这在小鼠心脏成纤维细胞和从人类心力衰竭患者分离的心脏成纤维细胞中得到证实。ACLY在实验中通过两种方式被抑制，包括药物干预和基因破坏。

“由于这些观察结果，我们可以自信地说，涉及乙酰化的表观遗传机制对于维持心脏细胞的纤维化过程至关重要，基于我们对动物细胞和人类患者细胞的研究，我们现在也有了一个目标——ACLY——来逆转纤维化。”

Elrod博士希望下一步通过研究能够抑制ACLY的药理学药物来推进新发现的转化影响。他说:“我们在实验中使用的一种药物已经在临床试验中用于其他应用。”除了探索治疗途径，他的团队还计划将他们的发现扩展到其他涉及病理性纤维化的疾病。