J Hematol Oncol|毛颖/杨辉教授团队综述胶质瘤独特免疫抑制微环境的独特背景

胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是颅内最主要的原发性恶性肿瘤，其独特的免疫抑制微环境给常规治疗带来了巨大的挑战。已有针对GBM的治疗方案包括手术干预、放疗、替莫唑胺给药，以及免疫治疗和医工结合等综合治疗方案，但这些方法的疗效有限， GBM的预后仍然不佳[1]。近年来研究表明，分析GBM微环境的细胞组成及其与神经系统相互作用的机制，将有助于深入了解GBM内在异质性和免疫抑制环境。在目前研究的背景之下，大多数针对GBM的新兴靶点治疗都停留在临床前动物试验阶段，只有少数在临床早期试验中展现出良好结果[2]。因此，详细总结GBM内部复杂且动态变化的微环境，特别是其独特的免疫抑制微环境，并总结其主要特征，探讨靶向相关分子细胞及其潜在的意义，是发现全新免疫治疗靶点的重要基础。

2024年5月8日，复旦大学附属华山医院毛颖/杨辉教授团队在Journal Of Hematology & Oncology（IF=29.5）上发表了题为“Understanding the immunosuppressive microenvironment of glioma: mechanistic insights and clinical perspectives”的长篇综述文章。该综述总结了近年胶质瘤微环境的多种免疫调节机制研究进展，并探讨最新针对微环境免疫抑制相关细胞的靶向药物开发趋势和临床研究重点。本综述将为改善胶质瘤免疫抑制微环境，提高免疫治疗效果提供系统的理论依据。

GBM被定义为一类转录组发生巨大变化、转录组失调的肿瘤，通过空间转录组学 (ST) 和单细胞RNA 测序（scRNA-seq)等技术，GBM的瘤内异质性被逐渐意识到：GBM肿瘤细胞可以通过信号传导和遗传改变诱导局部微环境变化，恶性细胞和微环境之间的串扰对于肿瘤细胞的增殖和迁移乃至化疗耐药和免疫逃逸至关重要。GBM微环境主要由免疫细胞浸润，如肿瘤相关骨髓细胞（TAMC)，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM)和小胶质细胞、MDSC、树突状细胞（DC)和中性粒细胞。

 图1 GBM系统性免疫串扰的组成

（图源：Lin et al. J Hematol Oncol, 2024）

其中，作为最大细胞亚群的胶质瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞（GAM），两者的相互作用代表了微环境中的普遍现象。GAM可以通过多种途径来调节GBM的免疫微环境，包括细胞因子、信号通路、免疫检查点、趋化因子等途径。而CD8+ T细胞在GBM中的耗竭以及调节性T细胞（Treg）的浸润也是GBM免疫抑制的重要组成。同时，最近的研究强调，人们越来越认识到神经系统在GBM中的作用：神经系统不仅调节GBM的进展，而且GBM还可以重塑和劫持神经系统，影响其结构和功能[3, 4]。

图2 GBM微环境中的免疫串扰

（图源：Lin et al. J Hematol Oncol, 2024）

而随着髓系细胞在GBM微环境中的重要性日益增长，得益于多组学技术在GBM中的应用，GBM中MDSC的重要作用也逐渐揭开面纱。由于其数量的稀少（占GBM中所有CD45+ 细胞的4%-8%），它们在GBM中启动以及介导免疫抑制微环境的重要作用长久以来被人们所忽略，这种重要性超出了它们直接行使免疫抑制的功能，最新的研究认为，在GBM中MDSC参与启动或调节其他免疫抑制细胞的功能，同时阻碍正常免疫成分的功能[5]。GBM中的MDSC具有异质性，其来自未成熟的骨髓细胞，在GBM发生过程中被招募、浸润到肿瘤中，促进肿瘤血管化并成为其逃避免疫监视的主要机制，这背后的机制包括抑制M1型巨噬细胞的极化、抑制DC的抗原呈递和自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性，以及T细胞的激活。具体而言，不同类型的MDSC在GBM中的作用和占比均不同，例如多形核MDSC（PMN-MDSC）可以在GBM中特异性的通过脂质过氧化与铁死亡的方式介导免疫抑制，同时通过促进肿瘤血管形成、上调免疫检查点抑制免疫细胞活性、释放基质金属蛋白酶促进侵袭等；单核MDSC（M-MDSC）则更多的在GBM微环境中分泌多种免疫抑制细胞因子来抑制免疫反应。同时不同MDSC之间动态变化的比例也适应着GBM对外界的抵抗。同时它们与GBM小鼠模型中的TAM有很大的重叠：具有M1和M2巨噬细胞的表型特征，并根据其局部微环境表现出重要的功能和表型可塑性[6, 7]。

图3 MDSC的治疗靶点

（图源：Lin et al. J Hematol Oncol, 2024）

这些发现强调了GBM中各个环节的复杂相互作用，增强了我们对GBM高度异质性的理解，并为发现新的治疗靶点开辟了途径。然而，Stupp等人于2005年提出的STUPP疗法（术后放疗联合替莫唑胺），时至今日仍是大多数GBM病例的主要治疗方法[8]，考虑到GBM“疯狂”的复发倾向和手术切除的局限性，我们还需要在此基础上，更进一步。目前针对GBM的新兴疗法包括分子靶向治疗、嵌合抗体（CAR）疗法、双特异性T细胞结合器（BiTE）疗法、GBM相关肿瘤疫苗、溶瘤病毒（OV）、免疫毒素（IT）、抗体偶联药物（ADC）、肿瘤治疗场（TTF）以及医工结合技术。对这些现有治疗方法的评估表明，免疫检查点治疗、肿瘤疫苗和靶向治疗处于领先地位。这一结果强调了免疫治疗和靶向治疗在如今GBM治疗方法中的相对成熟和安全性。尽管目前正在进行大量的临床试验，但GBM预后的影响仍然有限，因此兼顾创新性和辩证性的治疗药物是研究人员们未来所需要权衡的

图4 现有针对GBM的治疗策略

（图源：Lin et al. J Hematol Oncol, 2024）

GBM显著的瘤内异质性和可高度变的免疫抑制环境，介导其耐药性、疾病进展和复发。MDSC近年来被现为参与GBM免疫抑制微环境的重要贡献者，其在塑造侵袭性的免疫景观中举足轻重。MDSC的产生、募集和动态功能改变在GBM发展的不同阶段表现出显着的多样性，并由各种机制调节。因此，GBM和微环境之间复杂的相互作用凸显了其复杂性，这些系统之间的窜扰导致了肿瘤炎症和抗肿瘤免疫之间的微妙平衡。了解这些相互作用需要采用跨学科的方法：包括神经科学、发育生物学、免疫学和癌症生物学等。这些不同领域的合作对于揭示GBM的复杂性和制定有针对性的治疗策略至关重要。

复旦大学附属华山医院博士研究生林昊、刘茶宪为该文章的共同第一作者，复旦大学附属华山医院毛颖教授、华山医院/脑科学转化研究院杨辉研究员和复旦大学生物医学研究院张端午研究员为通讯作者。

原文链接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01544-7

参考文献：

[1] Weller, M., et al., EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2021. 18(3): p. 170-186.

[2] Liu, K., et al., Reprogramming the tumor microenvironment by genome editing for precision cancer therapy[J]. Mol Cancer, 2022. 21(1): p. 98.

[3] Venkataramani, V., et al., Glioblastoma hijacks neuronal mechanisms for brain invasion[J]. Cell, 2022. 185(16): p. 2899-2917.e31.

[4] Gangoso, E., et al., Glioblastomas acquire myeloid-affiliated transcriptional programs via epigenetic immunoediting to elicit immune evasion[J]. Cell, 2021. 184(9): p. 2454-2470.e26.

[5] Bruni, D., H.K. Angell, and J. Galon, The immune contexture and Immunoscore in cancer prognosis and therapeutic efficacy[J]. Nature Reviews Cancer, 2020. 20(11): p. 662-680.

[6] Hussain, S.F., et al., The role of human glioma-infiltrating microglia/macrophages in mediating antitumor immune responses[J]. Neuro Oncol, 2006. 8(3): p. 261-79.

[7] Raychaudhuri, B., et al., Myeloid-derived suppressor cell accumulation and function in patients with newly diagnosed glioblastoma[J]. Neuro Oncol, 2011. 13(6): p. 591-9.

[8] Stupp, R., et al., Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. N Engl J Med, 2005. 352(10): p. 987-96.