Nature：血管中居然有一个“睡眠计时器”，可以关闭免疫细胞！

在慢性乙型肝炎患者的肝脏中，存在可以摧毁乙型肝炎病毒感染的免疫细胞，但这些细胞并不活跃。来自慕尼黑工业大学(TUM)的一个研究小组发现，肝脏中的细胞血管会启动一个“睡眠计时器”（sleep timer），关闭免疫细胞。将这种机制作为靶标可能是免疫治疗的起点。

乙型肝炎是一种广泛传播的疾病。据世界卫生组织(世卫组织)估计，全世界有2.5亿人患有慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎最常见的健康后果是肝损伤。通常，造成这种损伤的原因是身体对感染细胞的免疫反应导致了损害，而不是病毒本身：免疫细胞引发炎症过程，导致肝组织纤维化和肝癌。

“在慢性乙型肝炎中，人体的免疫系统试图摧毁被感染的肝细胞，造成长期损害，但仍然不能摆脱病毒，”TUM分子免疫学教授Percy Knolle说。值得注意的是，在慢性感染中，一些受体能够识别并摧毁乙型肝炎病毒的免疫细胞处于非活跃状态。

血管中的细胞设定了时间限制

由Knolle教授领导的团队在《自然》杂志上描述了这一现象的原因。

乙型肝炎病毒专门感染肝细胞。这些细胞构成肝组织的最大部分。它们由内衬内皮细胞的小血管提供。通过血液进入肝脏的免疫细胞只能通过这些内皮细胞的特殊开口到达被感染的肝细胞。它们通过这些开口伸出延伸物到达被感染的肝细胞并触发它们的破坏。在这样做的过程中，它们被迫与内皮细胞密切接触。

该研究的第一作者Miriam Bosch博士说:“我们发现内皮细胞在某些免疫细胞中启动了一种分子睡眠计时器，这种细胞毒性T细胞可以检测感染乙型肝炎病毒的肝细胞。一旦T细胞接触到被感染的肝细胞，计时器就会开始运行。”T细胞与内皮细胞接触的时间越长，它们的活动就越弱——就像音乐的音量在睡眠计时器完全停止之前逐渐减小一样。

具体来说，内皮细胞使用cAMP-PKA通路关闭受体的信号传递，T细胞通过受体识别乙型肝炎病毒，并通过受体被激活。结果，免疫细胞不再攻击被感染的细胞，最重要的是，无法增殖。

保护功能

“我们认为这种机制的进化是为了保护肝脏，”Percy Knolle说。“时间限制可以防止免疫细胞在感染期间过度增殖，并在破坏受感染的肝细胞时对肝脏造成潜在的严重损害。”

然而，在某些情况下，对抗病毒的时间窗口显然太短，病毒逃脱了免疫系统的控制。由于新的T细胞不断攻击被感染的肝细胞，慢性乙型肝炎导致器官损伤，尽管有保护机制。

“现在，我们开始寻找影响这一机制的方法，通过这样做，我们可能会支持免疫系统有效地对抗慢性乙型肝炎感染。”Percy Knolle说。

一方面，靶向免疫疗法是可以想象的，其中T细胞被操纵在这样一种方式，使它们不再接受内皮细胞的信号。另一方面，也有可能通过靶向这种机制的小分子来关闭这种机制。然而，要做到这一点，至关重要的是选择性地将活性物质输送到肝脏中的免疫细胞，从而避免损害身体其他细胞的重要过程。这组科学家认为，这种疗法可以增强疫苗接种的效果，从而有助于对抗慢性乙型肝炎。