Nature Medicine：迈向了解亨廷顿舞蹈病早期干预的重要一步

亨廷顿氏病是最常见的由单一基因控制的神经退行性疾病，其特征是运动和认知缺陷以及精神症状。目前，没有任何治疗方法可以阻止或逆转这种疾病，但波士顿儿童医院的一项新研究表明，可能有一种方法可以保护大脑，防止或减缓认知能力下降。

Beth Stevens博士实验室的研究表明，免疫系统的一部分——补体蛋白和小胶质细胞——介导了连接大脑皮层和纹状体的特定突触的丧失。最近发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的这一发现，也可能揭示其他神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。

2012年，Stevens实验室率先证明，在正常的大脑发育过程中，小胶质细胞会吞噬和修剪突触，微调大脑的连接。该实验室还表明，补体蛋白标记了要消除的突触。Stevens和她的团队推测，在涉及突触丧失的疾病中，如阿尔茨海默病、精神分裂症和亨廷顿病，这种修剪过程被异常地重新激活。

亨廷顿氏病提供了一个理想的机会来测试他们的理论，因为有一个单一的基因与疾病有关，因为它有一个非常明确的病理与特定的大脑区域，甚至选择神经元之间的突触连接在疾病的早期阶段受到影响。

通过动物模型和亨廷顿舞蹈症患者的死后大脑样本，Stevens和他的同事们发现，补体蛋白和小胶质细胞在疾病的早期就被激活了——在认知和运动症状出现之前——并且它们针对连接皮层和纹状体的通路中一个特定的脆弱的大脑回路。众所周知，皮质纹状体回路与运动和学习什么行为会导致积极的结果或“奖励”有关。研究人员发现补体蛋白水平增加，特别是在纹状体的突触周围。与此同时，连接到相同细胞的大脑其他区域的神经元的输入相对较少。

当研究小组在他们的动物模型中阻断补体蛋白C1q时——要么用抗体，要么通过基因删除小胶质细胞上的补体受体CR3——他们阻止了突触的丢失。它们还能防止视觉辨别、学习和认知灵活性方面的认知缺陷。该研究的第一作者Dan Wilton博士指出:“在亨廷顿舞蹈症中，一些认知缺陷往往比运动缺陷发展得早得多，这也发生在人类身上。”“我们正在研究的亨廷顿氏病模型确实会产生一些轻微的运动缺陷，这些缺陷也可以通过补体阻断策略来解决。”

Wilton和他的同事展示了特异性、选择性易感性的机制，以及在亨廷顿舞蹈病的早期阶段发生了什么。研究结果还提示了一种可能的生物标志物:亨廷顿舞蹈病患者的脑脊液(CSF)中先天免疫分子水平升高，甚至在运动症状出现之前，运动症状与已知的病理严重程度和疾病发病相关。

“我们很兴奋，我们可以识别神经免疫生物标志物，在早期阶段对人们进行分层，并优先考虑一些治疗。”“如果你有脑脊液等临床样本，测量这些生物标志物可以让你深入了解大脑中发生的事情。”

Stevens认为类似的机制和生物标志物可能适用于其他神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症和额颞叶痴呆，她的实验室也在探索。

但Stevens的团队希望立即解开亨廷顿蛋白突变如何导致补体激活。他们知道，在皮层和纹状体神经元中，突变的亨廷顿蛋白的特定表达是启动突触消除机制所必需的。然而，导致皮质纹状体输入选择性靶向的因素仍有待确定。

Stevens说:“亨廷顿舞蹈症是一个很好的模型。”“这是我们集团未来的主要方向。