Nature子刊：第2组先天淋巴样免疫细胞发育机制

2组先天淋巴样细胞或ilc2s(一种白细胞)的过量产生有时会通过过度的免疫反应加剧支气管哮喘、慢性鼻窦炎、特应性皮炎和器官纤维化等疾病。虽然有免疫调节药物可以抑制2型辅助性T (Th2)细胞，但目前缺乏能够抑制ILC2s的药物。

然而，现在，在一项突破性的研究中，由日本千叶大学医院的Arifumi Iwata副教授领导的研究人员已经确定了对ILC2s成熟至关重要的分子过程，该研究可能会导致针对ILC2s的新治疗策略的发展。“虽然Th2细胞和ILC2在过敏性疾病中发挥核心作用是显而易见的，但体内Th2分化和ILC2发育的机制在很大程度上是未知的，”Iwata博士说，同时解释了这项研究背后的原理。与Iwata博士一起，来自千叶大学医学研究生院的Hiroki Furuya, Yosuke Toda和Hiroshi Nakajima参与了这项研究，该研究于2024年7月5日发表在《自然通讯》上。

Iwata博士进一步解释了他们的研究细节，他补充说:“由于停用当前的2型细胞因子抑制剂药物后，过敏性疾病可能会突然发作，因此我们进行了这项研究，以阐明和控制2型细胞因子产生的上游调控，即体内Th2细胞分化和ILC2发育机制，我们认为这是控制过敏性疾病的重要问题。”

所有的白细胞都来源于“前体细胞”，这些细胞能够分化为B细胞、T细胞和先天淋巴样细胞(ILCs)，包括ILC2s。GATA3是一种由人体内GATA3基因产生的蛋白质，对于将前体细胞正确转化为ILC2s至关重要。在这项研究中，研究小组发现，基因组中位于Gata3下游500-764 kb的调控区域，称为Gata3相关串联超增强子或G3SE，负责提高骨髓中Gata3的水平，这进一步导致前体细胞转化为ILC2s。

利用转基因g3se缺陷小鼠和单细胞RNA测序和流式细胞术等方法，他们发现GATA3诱导机制在ILC2产生的后期至关重要。由于小鼠缺乏G3SE, GATA3水平在前体成熟的这一阶段没有充分上升，因此，研究人员发现G3SE缺陷小鼠的ILC2s水平明显较低。

“我们在ILC2分化中发现了一种新的晚期ILC2前体阶段。我们还发现，通过ILC2特异性GATA3超增强子诱导GATA3表达对于晚期ILC2前体向成熟ILC2的分化至关重要，”Iwata博士在谈到结果时说。

然而，通过比较野生型小鼠和g3se缺陷小鼠的细胞，研究人员发现，GATA3的升高通过一个中间步骤诱导ILC2分化，在这个步骤中，一种名为CNOT6L的蛋白质水平增加。因此，针对产生这种蛋白质的基因可以降低体内ILC2的水平。这些发现表明，在未来，靶向CNOT6L的基因疗法可能有助于避免ILC2s引起的过度免疫反应，从而帮助控制一系列疾病。

“虽然这些发现不能直接改变患者的生活，但进一步阐明ilc2特异性分化机制和本研究确定的调节机制可以帮助开发针对过敏性疾病难治性病理的新型治疗方法，”充满希望的Iwata博士总结道。

Arifumi Iwata博士目前是日本千叶大学医院的副教授。Iwata博士在过敏、风湿病学、免疫学和遗传学领域发表了43多篇科学文章，重点关注炎症、免疫调节、基因表达的分子途径、治疗性分子靶点等。岩田博士也是《免疫学前沿》(Frontiers in Immunology)杂志的评论编辑。