中风损伤大脑 还损伤先天免疫记忆 IL-1β引发慢性合并症/继发性心脏病

中风带来的危险不仅仅局限于大脑。中风会引发全身炎症反应，从而损害心脏等其他器官。中风的医疗负担超出了脑损伤本身，主要是由继发的慢性合并症决定的。事实上，根据德国慕尼黑大学(LMU)的科学家的研究，这种炎症反应构成了脑-心轴，可以帮助解释中风导致急性脑损伤后可能出现的慢性合并症。这些合并症包括认知障碍和痴呆、卒中后抑郁、心脏事件、持续性血管炎症和卒中引起的代谢紊乱。

在LMU中风和痴呆研究所组长Arthur Liesz医学博士的带领下，LMU的科学家们提出了一种假设，即这些合并症可能有共同的免疫原因。但这个假设很难验证，因为中风后对全身免疫的慢性影响尚未得到充分研究。为了研究中风对长期全身性炎症的潜在影响，Liesz及其同事对血液和多个外周器官的骨髓细胞进行了全面的单细胞mRNA测序分析。这些细胞是科学家们从缺血性中风的实验模型中获得的，它们之前与急性期脑损伤的炎症后果有关。单细胞测序显示，脑损伤后3个月，多器官中单核/巨噬细胞持续的促炎变化，特别是在心脏，导致小鼠和中风患者的心脏纤维化和功能障碍。这一发现以及其他细节发表在新一期的《Cell》期刊上。

我们都知道病原体入侵后会“训练”先天免疫细胞，产生免疫记忆；衰老和异常炎症也会引起的自身免疫并导致潜在的病理功能；然而关于无菌组织损伤后如何影响先天免疫，知之甚少。器官移植模型、实验性关节炎和系统性红斑狼疮患者中已有发现骨髓细胞的表观遗传变化。造血功能和促炎单核细胞启动的改变与心血管疾病，特别是动脉粥样硬化和相关合并症有关。基于这些发现，作者开展研究，探究了无菌组织损伤(如中风)是否会导致类似的长期先天免疫记忆，这种长期免疫后果是否是导致继发性合并症的原因。

作者以实验性缺血性卒中一个月后的小鼠模型为对象，对血液和多个外周器官的骨髓细胞进行了全面的单细胞mRNA测序分析，证明了在几个器官中部分免疫细胞(单核细胞/巨噬细胞)的转录组中存在永久性的促炎变化。换句话说，中风后某些基因片段的转录发生了变化，导致蛋白质组失衡。这些表观遗传修饰最常发生在心脏，在那里它们会造成疤痕并损害泵血功能。Liesz和他的同事还发现，身体其他部位功能障碍的根源在于骨髓中造血细胞的免疫记忆。IL-1β被认为是先天免疫记忆表观遗传变化的关键驱动因素。这些改变可以移植到未成熟小鼠体内，诱发心功能障碍。通过中和脑卒中后IL-1β或用CCR2/5抑制剂阻断促炎单核细胞运输，能够预防了脑卒中后心功能障碍。这种免疫靶向治疗可以潜在地预防各种il -1β介导的合并症，为二级预防免疫治疗提供了一个框架。

从本质上讲，就是急性脑缺血导致了持久性先天免疫记忆，先天免疫记忆导致中风后慢性心功能障碍。IL-1β通过表观遗传修饰诱导卒中后免疫，阻断IL-1β或抑制促炎细胞向心脏的迁移都能成功地预防中风后的心脏问题、预防心功能障碍。

Liesz表示: 在小鼠模型中证明了通过过度表达IL-1β改变骨髓血液形成与心脏功能障碍之间的联系，团队“成功地确定了蛋白质IL-1β是中风后影响免疫记忆的表观遗传修饰的罪魁祸首。”“IL-1β是先天免疫记忆表观遗传变化的关键驱动因素。”“这些变化可以移植到幼稚的小鼠身上，诱发心功能障碍。”。“通过中和脑卒中后IL-1β或用CCR2/5抑制剂阻断促炎单核细胞运输，我们预防了脑卒中后心功能障碍，”“这种免疫靶向治疗可以潜在地预防各种il -1β介导的合并症，为二级预防免疫治疗提供了一个框架。这些发现意义重大，”“它们为预防中风后继发性心脏病的有效治疗方法带来了希望。”他们描述的脑-心轴免疫系统重编程的表观遗传机制将为解释各种Il -1β介导的合并症的发展和治疗创造一个新的框架。