Science子刊：瞄准干细胞，对抗白血病

急性髓性白血病是最致命的癌症之一。导致这种疾病的白血病干细胞对治疗有很强的抵抗力。来自日内瓦大学(UNIGE)、日内瓦大学医院(HUG)和Inserm的一个研究小组通过识别这些干细胞的一些遗传和能量特征，特别是特定的铁利用过程，取得了突破。这个过程可以被阻断，导致这些干细胞死亡或衰弱，而不影响健康细胞。这些研究结果发表在科学转化医学，为新的治疗策略铺平道路。

急性髓性白血病(AML)是成人最常见的血液和骨髓癌。急性髓性白血病是由未成熟细胞的增加引起的，这些细胞迅速破坏和取代健康的血细胞(红细胞、白细胞和血小板)，在60岁以下的患者中有一半是致命的，在60岁以上的患者中有85%是致命的。

这种不良预后可能是由于所谓的“休眠”或“静止”白血病干细胞(LSCs)的存在，它们逃避化疗。这些细胞通常是看不见的，在一个明显成功的治疗过程后，它们可以“醒来”并重新激活疾病。因此，开发针对这些细胞的治疗方法是一项重大的研究挑战。然而，控制它们的机制却知之甚少。

通过识别LSCs特有的遗传和代谢特征，来自UNIGE、HUG和Inserm的一个团队正在提供新的见解，以及对抗这种疾病的方法。这些结果发表在《科学转化医学》杂志上，为新的治疗靶点及其临床应用铺平了道路。

独特的基因特征

“利用先进的生物信息学技术，并与来自HUG肿瘤学和精密肿瘤学部门的Petros Tsantoulis博士团队合作，我们首先确定这些静止细胞含有由35个基因组成的独特遗传特征。当我们在AML患者的大型临床数据库中使用这种特征时，我们能够证明这种特征与疾病的预后密切相关，”UNIGE医学院医学系和肿瘤血液学转化研究中心(CRTOH)以及瑞士癌症中心(SCCL)的副教授Jér?me Tamburini解释说，他是HUG肿瘤学部门的工作人员医师，领导了这项研究。

阻断一种特定的营养素

该研究还强调了休眠和活跃白血病干细胞之间的代谢差异。一般来说，为了生存，细胞会触发化学反应，使它们能够分解营养物质，从而产生能量。这也涉及到“自噬”，这一过程允许细胞回收细胞成分以产生新的细胞，并在缺乏外部营养物质的情况下提供能量。科学家们发现，休眠的白血病干细胞依赖于“铁蛋白自噬”，这是一种针对铁蛋白(主要的铁储存分子)的特殊自噬形式。

“这个过程是由一种叫做NCOA4的蛋白质介导的。它控制着细胞中铁的可用性。通过基因或化学抑制，我们观察到白血病细胞，尤其是休眠的干细胞，更有可能死亡，而健康的血液干细胞保持完整，”Inserm研究员cl  ment Larrue透露，他是Jér?me Tamburini小组的前博士后研究员，目前是图卢兹癌症研究中心的博士后研究员，也是该研究的第一作者。

走向临床试验

用小鼠模型进行的实验证实，阻断NCOA4蛋白会减少肿瘤生长、白血病干细胞的生存能力和自我更新。因此，通过这种抑制途径靶向铁自噬可能是一种很有前途的治疗策略。该研究的共同作者之一、中国中山大学教授徐军(Jun Xu)指导下，用于阻断NCOA4的化合物处于未来临床试验的早期开发阶段。UNIGE团队的下一步将是进一步探索铁蛋白自噬的机制及其与线粒体自噬的关联，这是LSCs调节的另一个关键机制。这个新阶段的研究得到了瑞士癌症联盟的支持。