《Neuron》根本上颠覆脆性X综合征的产前发育

研究结果从根本上改变了科学家对脆性X染色体综合征发育起源的理解，并提出了一种治疗因功能障碍而受损的脑细胞的潜在方法。

脆性X信使核糖核蛋白1（FMRP）缺乏会导致脆性X综合征（FXS），这是一种自闭症谱系障碍。被称为线粒体的能量制造细胞器在细胞内产生能量，但在患有脆性X综合征的人的神经元中却没有发挥应有的作用。FMRP在产前人类大脑发育中的作用仍不清楚。

威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员已经确定了一种与线粒体功能障碍有关的蛋白质和基因，以及一种潜在的治疗方法。文章展示了FMRP对人类和猕猴产前大脑发育的重要性。人类胎儿皮层切片中的FMRP缺乏神经元和FXS患者干细胞衍生的神经元都表现出线粒体功能障碍和过度兴奋。

通过多元组学分析，这篇报道确定了人类神经元中的FMRP结合mRNA和FMRP相互作用蛋白，并揭示了FMRP在调节人类产前发育必需基因中的先前未知作用。证明FMRP与CNOT1的相互作用维持了受体激活的C激酶1（RACK1）的水平，这是FMRP的特定物种目标。RACK1的遗传减少会导致线粒体功能障碍和过度兴奋，类似于FXS神经元。最后，增强线粒体功能可以挽救产前发育中FMRP缺乏的皮层神经元的缺陷，证明了靶向线粒体功能障碍作为潜在的治疗方法。

这项研究表明，FMRP在产前皮层发育过程中发挥着关键作用，特别是对于线粒体的功能。通过与CNOT1相互作用，FMRP调节着RACK1的水平，这是一个特定于人类的目标基因。这项研究的发现为理解FXS的发病机制提供了新的线索，并可能为开发新的治疗方法提供基础。

特定物种的FMRP对RACK1的调节对产前皮层发育至关重要

这项研究由四名博士后——Minjie Shen、Carissa Sirois、Yu (Kristy) Guo和Meng Li领导，他们在威斯康星大学麦迪逊分校威斯曼中心神经科学教授和神经发育疾病研究员Xinyu Zhao的实验室工作，发现FMRP调节一种名为RACK1的基因来促进线粒体功能。通过使用一种增强线粒体功能的药物，他们能够拯救因缺乏FMRP而受损的脑细胞。患有FXS的人可能会出现发育迟缓——在预期年龄不会坐、不会走或不会说话——以及轻度到重度的智力障碍、学习障碍以及社交和行为问题。大约一半的人还被诊断为自闭症谱系障碍。

Zhao在之前的研究中发现，模仿FXS的FMRP缺陷小鼠的线粒体更小，更不健康。深入研究后，他们还发现FMRP调节与线粒体分裂融合有关的基因，线粒体融合成更大形状的过程是为了为细胞产生更多的能量。