Nature：解开肌肉收缩背后的关键谜题

神经系统和肌肉之间的联系在不同的生物王国中发展不同。新生儿需要大约一年的时间来发育支持行走能力的适当肌肉系统，而奶牛在出生后几分钟就能走路，不久就能跑步。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用强大的新型可视化技术，现在清楚地了解了为什么这两种情况的发展如此不同。这些结果为理解人类肌肉收缩提供了新的见解，可能有助于开发未来的肌肉疾病治疗方法。

“在这项研究中，我们开始了解运动神经元和骨骼肌之间接触点的肌肉收缩的分子细节，这是我们有意识控制的肌肉，”生物科学学院教授Ryan Hibbs在《自然》杂志上发表的这项新研究中说。“我们已经发现了肌肉蛋白在发育过程中如何改变其组成，这在导致进行性肌肉无力的疾病中很重要。”

骨骼肌的收缩能力使我们的身体能够运动——从走路、跳跃到呼吸和眨眼。所有的骨骼肌收缩都起源于起源于脊髓和脑干的运动神经元和肌纤维之间的连接处。正是在这里，神经元释放一种叫做乙酰胆碱的递质化学物质。这些分子与肌肉细胞上的蛋白质受体结合，在细胞膜上打开一个口子。电流流入细胞，导致肌肉收缩。

一个多世纪以来，人们一直在研究神经元释放化学物质与肌肉交流的方式。但是这个系统缺少的一部分是对这个过程如何工作的可视化描述。打开的肌肉受体蛋白的结构是什么样的?

为了找到答案，Hibbs与该研究的第一作者Huanhuan Li，以及研究数据分析师Jinfeng Teng利用了加州大学圣地亚哥分校Goeddel Family Technology Sandbox(前沿研究仪器的中心)的低温电子显微镜(cryo-EM)技术。Cryo-EM利用超强大的显微镜来捕获“冻结”在适当位置的分子的图像。

研究结果首次将肌肉乙酰胆碱受体的三维结构可视化。由于这种肌肉收缩研究很难获得人体组织，研究人员从牛骨骼肌中获取了胎儿组织样本。为了从样本中分离出受体，研究人员转向了一种不太可能的来源:蛇毒。一种使猎物麻痹的毒蛇神经毒素被用来锁定牛样本中的肌肉受体，使研究人员能够分离出受体进行研究。冷冻电镜可视化让研究人员看到受体的发育过程是如何展开的。

伴随着新数据的是一个偶然的发现。研究人员发现，他们可以从同一胎牛组织样本中看到胎儿和成年受体的结构。

Hibbs说:“我们希望看到受体的结构，我们确实看到了，但我们也看到了它有两个不同的版本。”

“这真是个惊喜。”

回想起来，发现两种类型的受体是有道理的，Hibbs说。由于小牛在子宫内发育，胎儿受体是预料之中的。为了在出生后不久就像成年人一样走路，他们在发育的早期就开始建立成人神经和肌肉的联系。

Hibbs说:“这一发现解释了为什么像牛这样的动物在出生那天就需要走路，在出生前就形成了成熟的神经肌肉连接，而不像人类，在出生后几个月肌肉协调能力就差了。能够看到受体的细节使我们能够将它们的差异与一个允许神经肌肉连接和另一个允许肌肉收缩联系起来。”

这项研究的发现已经被应用于肌肉疾病的研究，比如导致肌肉无力的先天性肌无力综合征(CMS)。重症肌无力是一种常见的自身免疫性疾病，它与抗体错误地攻击肌肉乙酰胆碱受体有关，导致骨骼肌虚弱。

“这种对肌肉受体的新认识将帮助研究人员了解其基因突变如何导致疾病，并可能促进未来对不同病理的个体患者进行个性化治疗，”Li说。