Immunity：类似流星蛋白的蛋白质会消耗T细胞的能量，限制免疫系统对抗癌症的能力

根据约翰霍普金斯大学医学院、约翰霍普金斯金梅尔癌症中心及其彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究人员进行的一项新研究，肿瘤微环境中的一种叫做流星蛋白样(METRNL)的蛋白质会消耗T细胞的能量，从而严重限制它们对抗癌症的能力。找到阻断METRNL信号对肿瘤浸润性T细胞影响的方法，可能会让这些免疫细胞重新获得消除肿瘤所需的能量。

关于这项工作的报告发表在8月6日的《免疫》杂志上。

在医学文献中，METRNL曾被描述过——最初是通过在脂肪细胞的线粒体(能量工厂)上戳洞，使它们产生热量，从而起到保暖或使动物(和人)保持温暖的作用。然而，该研究的主要作者、约翰霍普金斯大学神经外科助理教授克里斯托弗·杰克逊(Christopher Jackson)医学博士说，此前人们并不知道它在癌症或T细胞中有活性。

Jackson解释说，当T细胞试图消灭肿瘤时，慢性刺激/压力状态会导致它们分泌METRNL。一旦METRNL被分泌出来，它就会与线粒体相互作用，并在电子传递链上戳洞，电子传递链是一组参与产生能量的蛋白质。当T细胞无法满足自身的能量需求时，它们就会停止杀死癌细胞的努力，从而使癌细胞得以繁殖和扩散。

“其他人已经证明代谢功能障碍限制了T细胞对抗癌症的能力，但我们是第一个描述导致这种情况发生的离散信号通路的人，之前的大部分工作都关注肿瘤中缺乏特定营养物质如何限制T细胞的功能。问题是这很难修改，因为很难将正确的营养物质注入肿瘤并引导它们进入T细胞。通过靶向信号通路，我们可能会做得更好，因为我们可以阻断或打开或关闭它，但到目前为止，还没有人发现这样一种通路，可以恢复肿瘤中T细胞的代谢健康。”

在一系列的实验室研究中，研究人员首先研究了以前未经治疗的脑肿瘤(胶质母细胞瘤)、前列腺癌、膀胱癌和肾细胞/肾癌患者的肿瘤组织和血液中的T细胞，并进行了RNA测序，试图确定导致肿瘤功能障碍的基因。METRNL是表达量最高的基因。

接下来，他们想找出是什么让T细胞首先分泌METRNL，发现原因是慢性刺激。正常情况下，免疫系统在对抗感染时被激活，然后在疾病消退时减弱。但在癌症的情况下，T细胞受到长期刺激，导致它们功能失调。研究还发现，肿瘤中的其他免疫细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)也会分泌METRNL，但它只对T细胞起作用。

进一步的研究表明，METRNL直接作用于线粒体，并使电子传递链解耦。当T细胞失去能量并开始衰竭时，它们会增加使用葡萄糖(天然糖)作为备用能量来源的尝试。但是，由于肿瘤环境的葡萄糖含量很低，它们继续挣扎并最终死亡。这是肿瘤继续生长的一种方式。在研究人员的研究中，在不同癌症类型的模型中删除METRNL普遍会延迟肿瘤的生长。

最后，研究人员观察到，METRNL是通过一个名为E2F的转录因子家族(控制遗传信息从DNA到RNA转录速率的蛋白质)激活的，它依赖于一个名为PPAR delta的受体发出的信号，并且调节这些下游因子可以阻断METRNL的作用。

Jackson说，接下来的步骤是确定如何帮助病人。他和他的同事们正在积极研究不同的方法来靶向METRNL-E2F-PPAR德尔塔途径或将靶向治疗与其他免疫疗法相结合。

他说:“我们认为，目前一些免疫疗法失败的原因之一是，它们需要从免疫细胞中获得更多的能量，而免疫细胞的功能已经在下降。”“阻断这一途径可能会让这些过去可能无效的免疫疗法变得更有效，因为T细胞将有足够的燃料来满足增加的需求。”