《PNAS》AlphaFold2助力揭示细胞质量控制的关键蛋白复合物

任何一个试图把床单整理整齐的人都会告诉你:折叠是很难的。如果你洗衣服的方式不对，结果可能是一堆皱巴巴的、皱巴巴的织物，但是当大约7000种具有折纸般的复杂性、调节基本细胞功能的蛋白质折叠失败时，结果可能导致从肺气肿、囊性纤维化到阿尔茨海默病等多种严重疾病中的一种。幸运的是，我们的身体有一个质量控制系统，可以识别错误折叠的蛋白质，并将它们标记为额外的折叠工作或破坏，但是，这个质量控制过程究竟是如何起作用的，我们还不完全清楚。马萨诸塞大学阿姆赫斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的研究人员发现了所有行为发生的“热点”，在我们对这种质量控制系统如何工作的理解上取得了重大飞跃。这项研究最近发表在《PNAS》上。

DNA可能是生命的主要蓝图，但它是由蛋白质组成的。虽然它们中的许多结构简单，但在细胞的分泌途径中必须产生大约7000种蛋白质，这些蛋白质要么分散在整个细胞中，要么分泌到细胞外空间，以执行它们的基本功能。

这个故事始于内质网——负责正确构建数千种不同蛋白质的细胞蛋白质工厂——并涉及两个主要参与者:一种被称为UGGT的酶和伙伴蛋白Sep15。

资深作者Daniel Hebert(麻省大学阿姆赫斯特分校生物化学和分子生物学教授)和Lila Gierasch(麻省大学阿姆赫斯特分校生物化学和分子生物学和化学杰出教授)以及合著者Kevin Guay(麻省大学阿姆赫斯特分校分子细胞生物学项目的研究生)在之前的研究中表明，UGGT通过读取碳水化合物标签(称为N-聚糖)起到了“看门人”的作用。嵌入到蛋白质中以确定蛋白质是否正确折叠。

“但还有别的东西在起作用，”主要作者Rob Williams说，他是Hebert和Gierasch实验室的博士后研究员。“有一种独特的蛋白质叫做‘硒蛋白’，它含有稀有元素硒。在我们体内大约20,000种不同的蛋白质中，只有25种是硒蛋白。UGGT的伙伴Sep15是一种硒蛋白。Sep15总是与UGGT联系在一起。但直到现在，没有人知道它在那里做什么。”

Williams和他的合著者利用一种名为AlphaFold2的人工智能模型预测，Sep15蛋白形成了一个复杂的螺旋形状，看起来有点像接球手的手套，而这个手套与UGGT酶上的互补位点完美匹配。SEP15和UGGT结合的特定位点也是UGGT读取N-聚糖编码的地方，该编码告诉它蛋白质是否正确折叠。

“基本上，”Hebert说，“我们已经找到了所有活动发生的热点，Sep15是关键。”

为了验证他们的AlphaFold2生成的预测，研究小组设计了一个实验，使用重组DNA重组UGGT来中断其与Sep15的结合，并且，修饰后的UGGT确实未能与Sep15形成复合物。

那么，Sep15到底在做什么呢?“有两种可能性，我们都在跟进，”Hebert说。“要么是Sep15给了错误折叠的蛋白质一个纠正其形状的机会，要么是标记了该蛋白质的破坏。”

“我们正在研究的蛋白质的复杂性允许更高形式的生命发挥作用，”Gierasch说，“但这些蛋白质的复杂性也意味着它们更容易发生错误折叠错误，如果质量控制过程失败，错误折叠错误可能会造成灾难性的后果。”

尽管仍有大量的基础研究要做，但该团队的研究为针对Sep15/UGGT界面的新型药物治疗奠定了基础。“这是一个尚未开发的制药领域，”Hebert说，“Williams的研究将我们推向了最终治疗的正确方向。”

这项研究得到了美国国家普通医学科学研究所的支持，并得到了马萨诸塞大学阿默斯特应用生命科学研究所仪器的支持。