Cell子刊新研究揭示了尿素循环与脂肪肝疾病的密切联系

一位印第安纳大学医学院的内科科学家在了解脂肪肝疾病的分子起源方面取得了长足的进步，脂肪肝是美国肝衰竭的主要原因。通过确定尿素循环在其发展中的关键作用，他的发现可能为治疗这种目前无法治愈的疾病的新药物铺平道路。

在最近发表在《细胞代谢》杂志上的一项研究中，印第安纳大学医学院儿科学教授Brian DeBosch博士和该研究的通讯作者发现了尿素循环缺陷(体内解毒氨的关键过程)与脂肪肝疾病的发展之间的关键联系。他在圣路易斯华盛顿大学期间进行的这项研究发现，这些尿素循环缺陷导致三羧酸(TCA)循环的继发性损伤，而三羧酸(TCA)循环是能量代谢的关键途径。这种破坏导致热量利用效率低下，肝脏中脂肪储存过多，随后会引起炎症和纤维化，从而导致疾病的进展。

DeBosch说:“儿童脂肪肝比成人脂肪肝更具侵袭性，也更难治疗。更糟糕的是，尽管MASH在儿童中的发病率上升最快，但儿科MASLD和MASH还没有获得批准的治疗方法。这就是为什么我们的研究重点是解决这一极其迫切的需求。”

两种类型的脂肪肝疾病是代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)。这两种情况都涉及肝脏中过多的脂肪堆积，如果不及时治疗，可能导致肝功能衰竭。MASLD和MASH的发病率在儿童中迅速上升，儿童的病情往往更为严重。

DeBosch与圣路易斯华盛顿大学的外科和医学副教授Yin Cao博士合作进行了这项研究。Cao分析了来自英国生物银行的106,600名健康患者的血液代谢物。检查显示，某些与氮和能量代谢相关的代谢物，以及线粒体功能，甚至可以预测健康人患严重肝脏疾病的风险。Cao说，这项转化研究的发现也得到了小鼠研究的支持，强调了尿素循环在理解严重肝脏疾病中的关键作用。

她说:“MASLD和MASH是重要的健康问题，与其他代谢状况和各种癌症风险的增加密切相关。”“这一发现有望在预防和治疗这些严重疾病方面取得突破。”

在2022年的《细胞报告医学》研究中，DeBosch和他的团队发现，使用一种名为聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶(ADI-PEG 20)的酶可以显著改善小鼠脂肪肝和肥胖的症状，为未来的治疗提供了有希望的见解。他们的最新发现进一步表明，针对肝脏中的氮处理，这一过程与尿素循环有关，可能是一种有效的治疗方法。

此外，他们的研究表明，给小鼠一种腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体，一种促进TCA循环功能的重要中介，也改善了他们的研究模型的功能。展望未来，DeBosch计划继续探索ADI-PEG 20和NAD+的作用，以研究它们在尿素和TCA循环之间的分子联系。

“我想探索针对这些缺陷的最佳途径，以便未来利用这种生物学的药物可以更有效和精确地治疗脂肪肝患者，”DeBosch说。

DeBosch于2024年7月加入印第安纳大学医学院儿科学系，领导Herman B Wells儿科研究中心新成立的营养和分子代谢研究项目。他还是莱利儿童健康中心(Riley Children’s Health)胃肠病学、肝病学和营养学的新任联合部门主任。

“我们很高兴DeBosch博士加入我们在Wells中心的团队，并期待他将为我们新的营养和分子代谢研究项目带来创新的贡献，”Wells中心主任Reuben Kapur博士说。“他的专业知识非常宝贵，因为我们正在努力提高印第安纳州儿童的健康和福祉。”

作为全国公认的胃肠病学和营养学专家，DeBosch致力于推进对代谢性疾病的肠道决定因素的理解，并开发创新的治疗方法，以改善儿科患者的预后。他的实验室主要研究包括脂肪肝、心血管疾病和2型糖尿病在内的疾病。

“我很高兴能加入印第安纳大学医学院和威尔斯中心，”德博斯说。“这个机会使我能够与出色的医生和科学家合作，同时继续为该领域的下一代专家做好准备。我期待着为该中心的使命做出贡献，即改善印第安纳州及其他地区的儿科健康状况。”