三篇Cell新文章：免疫疗法如何协同促进黑色素瘤中的T细胞反应

匹兹堡大学研究人员在最新一期《细胞》杂志上发表的两项研究揭示了针对免疫检查点PD1和LAG3的免疫疗法如何共同激活免疫反应。这一发现揭示了为什么针对两个检查点的联合治疗比仅针对PD1的单一治疗能改善黑色素瘤患者的预后。

利用来自人类临床试验和动物模型的数据，研究人员研究了杀伤肿瘤的CD8+ T细胞的反应。在与癌症的长期斗争中，免疫检查点积聚在T细胞的表面，就像刹车一样抑制它们的活动，使其衰竭。免疫检查点抑制剂有助于释放这些刹车并对抗T细胞衰竭，这已经彻底改变了癌症治疗，但由于许多患者没有反应，因此需要更多的研究来了解如何将这些药物结合起来以提高其有效性。

“这些研究是对免疫系统对阻断PD1和LAG3的反应的第一次深入研究，我们发现靶向PD1与PD1和LAG3以惊人的不同方式调节CD8+ T细胞的功能。了解这些机制与我们如何考虑联合治疗和优化哪种药物最佳配对有关。”皮特大学免疫学系主任和杰出教授Dario A. A. Vignali博士说，他是两篇论文的资深作者。

2022年，靶向LAG3的药物relatlimab被美国食品和药物管理局批准，与靶向PD1的nivolumab联合治疗转移性黑色素瘤患者。与单独使用纳武单抗相比，这种组合已被证明可大大改善患者的预后，但根据Vignali的说法，这种增强抗肿瘤免疫的机制尚不清楚。这些新的研究有助于填补这一空白。

在第一项研究中，Vignali与共同资深作者John Kirkwood博士等人合作，进行了一项临床试验，调查接受relatlimumab、nivolumab或两种药物治疗的黑色素瘤患者的免疫反应。

通过分析血液和肿瘤样本，他们发现，与单独使用任何一种药物治疗的患者相比，接受两种药物治疗的患者具有增强的CD8+ T细胞反应，这与提高的癌症杀伤能力有关，尽管细胞保留了衰竭的特征。

Cillo说:“我们惊讶地发现，同时阻断PD1和LAG3导致的变化比单独阻断PD1或LAG3的效果要大得多。这些发现表明，这些免疫检查点抑制CD8+ T细胞功能的不同方面，这使得它们能够以意想不到的方式协同作用。”

根据研究人员的说法，分析患者样本的另一个关键发现是，relatlimab不是惰性的。这项研究的独特之处在于，患者最初接受了4周的治疗，分别是单独使用relatlimumab、单独使用nivolumab或联合使用，这使得研究人员能够检查每种治疗方案的效果。先前的几项研究发现，单独使用relatlimab不能提高抗肿瘤免疫，只有在与nivolumab联合使用时才有效。通过展示relatlimab如何影响T细胞反应，新发现表明该疗法可以与其他免疫疗法联合使用以改善反应。

合作研究人员Tullia Bruno说:“我们对这项研究感到特别兴奋，因为分析是在没有接受过免疫治疗的患者的样本上进行的，这使我们能够评估LAG3和PD1单独或联合对这些患者肿瘤内免疫反应的影响。这将使我们进一步了解患者的智能免疫治疗组合，希望提高疗效。”

第二项研究是由Arcellx公司的资深科学家Lawrence Andrews博士和Samuel Butler博士领导的，他们使用了经过基因改造的小鼠，使它们的CD8+ T细胞不产生PD1、LAG3或两者兼有。

在黑色素瘤小鼠模型中，与缺乏PD1或LAG3的T细胞相比，缺乏两种免疫检查点的T细胞增强了肿瘤清除并提高了生存率，这加强了临床试验结果。此外，他们的实验揭示了PD1和LAG3协同抑制抗肿瘤免疫的机制。

第三项研究发表在同一期《细胞》杂志上，由宾夕法尼亚大学的研究人员领导，Vignali是合著者，该研究与这些观察结果一致，并提供了关于LAG3和PD1如何以不同方式促进T细胞衰竭的额外见解。

总之，这三篇论文提供了PD1和LAG3如何单独和联合发挥作用的机制见解，并强调了进一步临床开发的机会。