《自然心血管研究》：自身抗体如何攻击狼疮患者的心脏

心血管疾病是狼疮患者死亡的主要原因，狼疮是一种自身免疫性疾病，我们的免疫系统会攻击我们自己的组织和器官，心脏、血液、肺、关节、大脑和皮肤。狼疮性心肌炎——心脏肌肉的炎症——可能非常严重，因为炎症会改变心跳的节奏和强度的规律性。然而，这种复杂疾病的发病机制尚不清楚，也难以研究。

关于狼疮的一个长期存在的问题是，为什么有些患者会患上心肌炎，而另一些患者却没有受到影响。为什么受影响患者的临床表现差异如此之大，从完全没有症状到严重的心力衰竭。狼疮的特点是大量的自身抗体，这种免疫蛋白错误地针对人自身的组织或器官，对不同的分子具有不同的特异性。就像我们的基因一样，它们可以解释为什么不同的人会有不同的症状。

研究人员长期以来一直怀疑，特定的自身抗体特征可能是他们在狼疮患者身上观察到的令人困惑的临床变化的关键。到目前为止，由于缺乏可以在狼疮患者身上复制心脏疾病的实验模型，识别与心脏损伤有关的自身抗体一直具有难以置信的挑战性。由于心脏生理学的差异，目前使用的动物模型存在不足，而人类细胞培养根本无法捕捉人类心脏的复杂性和功能。

新的研究表明，自身抗体可以直接影响狼疮患者的心脏疾病

在8月15日发表在《自然心血管研究》杂志上的一项新研究中，来自哥伦比亚工程学院、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院和哈佛大学的一组研究人员报告称，自身抗体本身就能直接影响狼疮患者的心脏功能。

研究人员从健康的成人干细胞中设计出毫米大小的心脏组织，利用代谢和机电信号使其成熟，然后将其与患有或不患有心肌炎的狼疮患者血液中的自身抗体一起培养。研究小组发现，患者自身抗体与心脏组织的结合模式取决于其心肌损伤的类型和严重程度。一部分严重心肌炎患者具有独特的自身抗体群，主要针对死亡的心脏细胞，而心脏泵功能减弱的患者具有主要针对活细胞表面的自身抗体。有趣的是，研究小组发现，在缺乏免疫细胞的情况下，与活心肌细胞结合的自身抗体能够对组织发挥强大的生物效应，揭示了可能导致狼疮患者心力衰竭的潜在新机制。

该研究还发现了四种可能直接影响心肌的自身抗体。这些发现可能有助于确定狼疮患者患心脏病的风险最大，为新的治疗策略的发展提供信息，并允许扩展到其他自身免疫性疾病。

哥伦比亚大学教授、生物医学工程、医学科学和牙科医学米卡蒂基金会教授Gordana Vunjak-Novakovic说:“这一发现首次证明了自身抗体可以直接介导这种复杂自身免疫性疾病的心肌损伤。”“令人惊讶的是，我们用人类干细胞和‘器官芯片’技术设计的这些微小心脏组织，能够以特定的方式模拟器官水平的功能，并针对如此复杂的疾病。我们现在生活在一个使用看似简单但高度可控和预测的人体器官模型来研究疾病进展和治疗的时代。感觉就像生活在未来。”

工程师和临床医生采用协作方式

Vunjak-Novakovic是一位生物工程师，因其在再生医学中使用的功能性人体组织工程方面的开创性工作而闻名，她和她的团队花了三十年的时间研究心脏损伤和疾病的模型，以及与之对抗的工程组织。在这项研究中，生物工程师与两位医生Robert Winchester和Laura Geraldino-Pardilla合作，他们都是纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心的风湿病学家。医生为狼疮患者提供了包含狼疮自身抗体的血液样本和详细的临床数据。这使得哥伦比亚工程团队能够利用工程化的心脏组织评估患者特异性自身抗体对心脏功能的影响，并将这些影响与临床症状联系起来。

心肌炎可能是狼疮的一种难以诊断的、有时临床上不祥的特征。这种功能成熟的心脏组织模型的发展已经开辟了多种新的途径，以促进我们对这种神秘的自身免疫过程的理解和最终的临床管理，”温彻斯特指出。

为了更多地了解潜在的治疗靶点，Vunjak-Novakovic的团队还与哈佛大学的Christine博士和Jonathan Seidman博士密切合作。该团队目前正在探索如何利用他们的发现来更好地了解狼疮患者心脏病的潜在机制，并改善这种复杂而具有挑战性的疾病的诊断和治疗。

这项研究的第一作者Sharon Fleischer是Vunjak-Novakovic实验室的博士后，他说:“这项研究真正酷的地方在于，通过利用我们在工程和干细胞方面的专业知识来开发人类心脏模型，我们能够采取一种创新的方法来解决红斑狼疮患者长期存在的心脏病问题。”“我们在这项研究中建立的研究自身抗体与人体器官相互作用的新框架为了解器官损伤提供了无与伦比的机会，不仅在狼疮中，而且在一系列自身免疫性疾病中。”

该研究的第一作者之一特雷弗·纳什(Trevor Nash)说:“能成为这样一个包括工程师、医生和生物学家在内的合作团队的一员，共同研究一个具有挑战性的临床问题，真是太棒了。”他最近从Vunjak-Novakovic实验室毕业，是Vagelos内外科医学院医学家培训项目的医学博士生。