抓住疟原虫的软肋，从构建感染的空间图谱开始

疟原虫在进入人类宿主的血液之前，必须首先进入肝脏，而只有少量寄生虫能够在肝脏中分化和复制长达七天，这是疟原虫生命周期中的一个瓶颈。因此，肝脏阶段也成为设计疟疾疫苗的最佳靶点。

近日，瑞典斯德哥尔摩大学的研究人员利用空间转录组学和单细胞RNA测序技术，首次绘制出小鼠肝脏中疟疾感染的时空图谱。这项研究成果于2024年8月19日发表在《Nature Communications》杂志上，为干预策略的开发和验证提供了有用工具。

共同通讯作者、斯德哥尔摩大学温纳格林研究所的Johan Ankarklev副教授表示：“这项研究为在真实组织背景下研究宿主与病原体的相互作用提供了一个全新平台。它最终将帮助研究人员确定疟疾药物和疫苗开发的新靶点，同时也能确定各种病原体的新靶点。”

空间转录组学的领军人物、瑞典皇家理工学院（KTH）的Joakim Lundeberg教授也参与了这项研究工作。早在2016年，Lundeberg课题组就提出了空间转录组学的概念，并在《Science》杂志上发表了首个基于原位捕获RNA的空间转录组学技术。

疟疾仍然是全球最致命的疾病之一，估计每年有2.3亿人感染，60多万人死亡，主要是幼儿。只有当疟原虫在血液中复制后，才会出现症状。然而，在进入血液阶段之前，这种寄生虫首先要在肝脏中经历一个临床上无症状的发育阶段。进入肝脏的每只寄生虫会产生数以万计的寄生虫，最终被释放到血液中。

肝脏阶段是疟原虫生命周期中的一个主要瓶颈，因为只有极少数的寄生虫能够到达肝脏并成功发育。因此，这一生命周期阶段被认为是生产长效疟疾疫苗的最佳靶点。尽管最近推出了两款候选疫苗，但遗憾的是，这两款疫苗的效力很低，而且缺乏持久的保护作用。

研究团队利用空间转录组学（ST）分析了38张感染疟原虫或对照的肝脏组织切片。他们还利用Visium空间基因表达技术（10x Genomics）分析了另外8张肝脏切片，以获得更高的空间分辨率。他们还开展了单细胞核RNA测序分析，以便对空间数据进行解卷积。

研究人员发现，寄生虫会以时间依赖的方式导致宿主细胞的基因表达发生变化。在肝脏感染的早期阶段，他们在寄生虫附近的组织中发现了促炎的基因程序。相反，在肝脏感染后期，他们发现寄生虫附近与免疫反应相关的基因程序被下调。

同时，他们还发现，在感染后期，寄生虫附近宿主细胞中与脂肪酸代谢相关的基因程序上调。在肝脏阶段末期的大规模复制过程中，脂肪酸是必不可少的。而且，据报道，脂肪酸还参与了抗炎反应。

因此，研究人员认为，寄生虫可能通过劫持宿主细胞中脂肪酸代谢基因的转录调控来逃避宿主的免疫反应，同时为自己提供必需的营养物质。

研究团队还发现了感染背景下的新型空间组分，其特点是富含炎症细胞，并表达促炎和免疫激活基因特征。他们将这些结构称为 “炎症热点（IHS）”，与之前在病毒感染背景下从肝脏等组织中观察到的结构相似。

文章第一作者、斯德哥尔摩大学的Franziska Hildebrandt说：“之前的研究证实，一些寄生虫会在肝脏中成功发育并进入血液，而另一些寄生虫则会被宿主的免疫系统成功靶定并清除。因此，我们推测这些结构可能代表了成功消灭寄生虫的位置。”