间歇性禁食益处的另一面：小鼠短期禁食促进干细胞再生，但增加癌症风险

近年来有不少研究报告指出在多种动物模型中，低热量饮食、短期禁食和间歇性禁食对健康有许多好处——包括延缓一些与年龄有关的疾病的发作，改善了包括人类在内的多种生物的健康、组织再生，延长寿命，等等。

麻省理工学院研究人员之前的研究表明，

麻省理工学院生物学副教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员Omer Yilmaz医学博士的实验室几年来一直在研究禁食和低热量饮食如何影响肠道健康。在之前的一项研究中，研究人员报告说，禁食发挥其有益作用的一种方式是增强肠道干细胞的再生能力，这有助于肠道从损伤或炎症中恢复。在禁食期间因为缺少碳水化合物，肠道干细胞(ISCs)开始使用脂质作为能量来源，通过激活脂肪酸氧化程序来增强肠道干细胞功能，显著提高了干细胞的再生能力。并且禁食的肠道和肠道干细胞可以免受化学诱导和辐射诱导的损伤。

然而，仍有悬而未决的问题。禁食是如何促进再生能力的，再生又是什么时候开始的? Yilmaz说:“自从那篇论文发表以来，我们一直专注于了解禁食是如何推动再生的。”“是禁食本身推动了再生，还是在禁食后吃东西?”

8月21日发表在《Nature》上的一项新研究中，研究团队已经确定了促进这种增强再生的途径，一旦动物在禁食后开始重新进食，这种途径就会被激活。但是，他们也发现了这种再生的缺点。他们的研究表明，当癌症突变发生在再生期间时，小鼠更有机会发展成早期肠道肿瘤。短期禁食再进食刺激了整体蛋白质翻译，增强了Lgr5+肠干细胞的再生能力，但增殖增加的同时肿瘤形成也增加：肿瘤抑制基因Apc的缺失导致再进食小肠和结肠的肿瘤发病率高于单纯禁食或自由喂养状态，这表明禁食后再喂食是一种独特的状态。在机制上，禁食再喂食后的ISCs中强大的mTORC1诱导增加了通过多胺代谢的蛋白质合成，从而驱动这些变化。抑制mTORC1、多胺代谢物产生或蛋白质合成消除了快速喂食后的再生或致瘤作用。

研究细节

在最新报道的研究中，研究人员跟踪了三组小鼠—— 一组禁食24小时；另一组禁食24小时后的24小时重新喂食期间随便吃；对照组在整个实验过程中想吃什么就吃什么。研究小组分析了动物肠道干细胞在不同时间点的增殖能力，发现干细胞再生在禁食期间受到抑制，但在重新喂食期间激增。结果表明，在24小时再喂期结束时，干细胞的增殖水平最高。这些细胞也比完全没有禁食的小鼠的肠道干细胞更具增殖能力。

研究人员表示:“我们认为禁食和重新进食代表了两种不同的状态。”“在禁食状态下，细胞利用脂质和脂肪酸作为能量来源的能力使它们能够在营养不足时存活下来。然后是快速进食后的状态真正推动了再生。当营养物质可用时，这些干细胞和祖细胞激活程序，使它们能够建立细胞群并重新填充肠道内膜。”这些细胞激活mTOR细胞信号通路，参与细胞生长和代谢。mTOR的作用之一是调节信使RNA转化为蛋白质，所以当它被激活时，细胞会产生更多的蛋白质。这种蛋白质的合成是干细胞增殖所必需的。mTOR在这些干细胞中的激活也导致了大量多胺的产生，多胺是一种帮助细胞生长和分裂的小分子。

“在重新喂食状态下，有更多的增殖，需要建立细胞群。这需要更多的蛋白质来构建新细胞，而这些干细胞继续构建更多分化的细胞或排列在肠道内的特化肠细胞类型。”

研究人员还发现，肠道干细胞在营养刺激下产生强大的再生反应，但当干细胞处于这种高度再生状态时，它们也更容易癌变。肠道干细胞是体内分裂最活跃的细胞之一，因为它们每5到10天就会帮助肠道内壁完全更新。因为这些干细胞分裂非常频繁，所以它们是肠内癌前细胞最常见的来源。研究小组指出，先前的研究表明，禁食干预和模拟禁食的饮食大多能抑制肿瘤的生长。“然而，这些研究主要集中在禁食状态;他们并没有描述重新进食状态对肿瘤形成的贡献。”

在最新发布的研究中，研究人员指出，快速再进食后会导致干细胞驱动的再生爆发，而这些经过修饰的干细胞在小鼠模型中暴露于基因改变时，患癌症的风险会增加。在实验中，当他们在重新喂食阶段打开小鼠体内的致癌基因，这些动物与在禁食状态下打开该基因的小鼠相比，更有可能患上癌前息肉。在重新进食状态下发生的与癌症相关的突变也比在没有经历禁食和重新进食循环的小鼠中发生的突变更容易产生息肉，增加了肠道干细胞启动的肿瘤形成。

资深作者Omer Yilmaz医学博士说:“拥有更多的干细胞活性对再生有好处，但随着时间的推移，好事太多可能会产生不利的后果。”“我想强调的是，这一切都是在小鼠身上完成的，使用了非常明确的癌症突变。对人类来说，这将是一个复杂得多的状态。但它确实让我们得出了以下观点：禁食是非常健康的，但如果你很不幸，在禁食后重新进食，你接触到一种诱变剂，比如烧焦的牛排或其他东西，你实际上可能会增加患上病变的机会，从而导致癌症。”“鉴于我们的研究结果，在规划以饮食为基础的再生策略时，必须仔细考虑和测试快速再喂养周期，而不会增加癌症风险，因为快速再喂养后会导致干细胞驱动的再生和致瘤性的爆发。”在得出禁食是否对人类有类似影响的结论之前，还需要进一步的研究。“我们还有很多东西要学，但有趣的是，在这些明确定义的小鼠模型中，当暴露于诱变原时，无论是处于禁食状态还是重新进食，都可能对患癌症的可能性产生深远的影响。”

Yilmaz还指出，禁食对接受放射治疗的人的再生益处可能是显著的，因为放射治疗可能会损害肠道内壁或其他类型的肠道损伤。他的实验室目前正在研究多胺补充剂是否有助于刺激这种再生，而不需要禁食。