吸入活乳酸杆菌可减轻肺部炎症，改善肺功能和结构！

阿拉巴马大学伯明翰分校的新生儿学家Charitharth Vivek Lal医学博士，与UAB肺病学家Amit Gaggar医学博士共同领导了一项临床前模型研究——吸入活乳酸菌混合物可减轻慢性肺部疾病支气管肺发育不良和慢性阻塞性肺疾病的肺部炎症，改善肺功能和结构。这项研究发表在《Nature Communications》杂志上，确定了这种活的乳酸杆菌生物治疗产品的作用机制：减少嗜中性粒细胞炎症和减少支气管肺发育不良（BPD，bronchopulmonary dysplasia）和慢性阻塞性肺病（COPD，chronic obstructive pulmonary disease）的广泛炎症标志物。

支气管肺发育不良发生在一些极早产儿中，在高氧压或机械通气所引起的损伤后。慢性阻塞性肺病常见于老年人，尤其是吸烟者，每年导致约13万美国人死亡，全球死亡人数约为300万。

他们的发现“为结构性肺病的进展提供了一个范例”：确定了乳酸杆菌在调节肺蛋白酶活性具有关键作用，而肺蛋白酶活性与母细胞因子的产生、细胞外基质的周转和慢性中性粒细胞炎症(损害肺部的肺泡)所造成的破坏有关。

2016年，Lal和UAB的同事发现患有严重支气管肺发育不良的婴儿气道中乳酸杆菌数量减少，变形杆菌数量增加，变形杆菌内毒素浓度升高。乳酸杆菌在肺中的可能保护作用和使用乳酸杆菌治疗慢性肺部疾病的可能性有了基础。

在这项最新研究中，UAB研究人员提供了乳酸菌治疗减少下游疾病发展的作用机制，并在BPD小鼠幼鼠模型和三种COPD小鼠模型中显示了活体生物治疗的安全性和有效性。

研究人员在BPD小鼠模型中证实，BPD小鼠模型会显示出乙酰化脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸(Ac-PGP，一种细胞外基质衍生的肽)水平升高，正如在BPD早产儿中所见。功能获得或功能丧失的研究显示了Ac-PGP的影响。鼻内注射Ac-PGP增加了中性粒细胞炎症和肺退化。当Ac-PGP抑制剂与Ac-PGP同时给予时，中性粒细胞炎症标志物减少，肺结构改善。

研究人员随后表明，一种由植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌组成的专有乳酸菌混合物在降低炎症蛋白酶MMP-9的协同作用中表现最好，MMP-9有助于从细胞外基质中释放Ac-PGP。此外，乳酸菌生长培养基上清液对MMP-9的降低程度与活乳酸菌相似。

一个关键的发现是，乳酸菌生长培养基上清液中产生的L(+)乳酸在体外降低了MMP-9，显示了这种乳酸作为抗炎分子的重要作用。研究人员发现，肺中的活乳酸杆菌以可控和耐受性良好的方式持续释放L(+)乳酸。

这项研究中报告的一项重大技术进步是通过颗粒工程制造出可吸入的乳酸杆菌粉——颗粒小到足以深入肺部，同时保留活菌。该活性生物治疗产品随后在BPD和COPD小鼠模型中进行了测试。在COPD小鼠模型中，无论是同时治疗还是损伤后治疗，该混合物都成功地降低了肺微环境中的炎症，显示出抗炎作用，降低了几种促炎标志物，升高了抗炎标志物IgA。

一个有趣的发现是活体生物治疗产品的良好性能。它降低了MMP-9和其他促炎细胞因子，在某些情况下甚至优于糠酸氟替卡松——糠酸氟替卡松是一种经美国食品和药物管理局批准用于COPD联合治疗的吸入皮质类固醇。

其中一种COPD小鼠模型的安全性和生物分布研究表明，吸入细菌粉末不会引发不良反应或疾病，乳酸杆菌不会转移到远端组织或积聚在肺部。

Lal说:“吸入活体生物治疗产品在解决疾病进展的常见途径方面显示出希望，未来可以针对各种肺部疾病。”“临床前的动物数据具有启发性，在即将进行的临床试验中，将对这种潜在药物在人体中的安全性进行测试。成人COPD的安全性数据将有助于降低批准该药物用于支气管肺疾病婴儿的风险。”

这项研究的部分专利名为“婴幼儿、儿童和成人肺部疾病的吸入呼吸益生菌”，美国11141443 B2，由阿拉巴马大学伯明翰研究基金会持有，由Lal、Gaggar和Ambalavanan作为发明者。该专利产品已通过UAB初创公司Alveolus Bio, Inc.商业化，该公司位于阿拉巴马州伯明翰市和马萨诸塞州波士顿市。