阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是突触和神经回路的进行性和不可逆丧失。导致突触丧失的主要病理生理过程，包括蛋白质平衡被破坏、错误折叠的淀粉样蛋白和tau蛋白的积累以及小胶质细胞功能障碍，正在大力研究，目的是确定疾病改善疗法。然而，与这些不同的病理相一致的是大脑葡萄糖代谢的持续下降，最近的蛋白质组学显示AD受试者的星形细胞和小胶质细胞代谢明显中断。

星形胶质细胞产生乳酸，乳酸输出到神经元，为线粒体呼吸提供燃料并支持突触活动。最近的研究表明，吲哚胺-2,3-双加氧酶1 (IDO1)，一种在星形胶质细胞中表达的酶，在包括AD在内的多种神经退行性疾病中起作用。IDO1是色氨酸(TRP)转化为犬尿氨酸(KYN)的限速酶，犬尿氨酸是一种代谢物，通过与芳基烃受体(AhR)相互作用，在炎症和肿瘤环境中引起免疫抑制。多种免疫原性刺激可显著上调IDO1活性，在大脑中，IDO1在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，但在神经元中不表达，其水平可在炎症刺激下升高。

我们报道，在淀粉样蛋白和tau病理的临床前模型中，抑制IDO1和KYN的产生通过恢复神经元的星形细胞代谢支持来拯救海马突触可塑性和记忆功能。淀粉样蛋白β和tau寡聚物(AD的两种主要病理效应物)激活星形胶质细胞中的IDO1，以ahr依赖的方式增加KYN并抑制糖酵解。相反，药物IDO1抑制恢复星形胶质细胞糖酵解和乳酸生成。在产生淀粉样蛋白的APP^Swe-PS1^ΔE9和5XFAD小鼠以及产生tau蛋白的P301S小鼠中，IDO1抑制改善了海马区的葡萄糖代谢，这一点通过代谢组学和MALDI-MS（基质辅助激光解吸电离-质谱）分析显示，并且恢复了空间记忆。IDO1阻断还以一种单羧酸转运体依赖的方式挽救了海马的长期增强，这表明IDO1活性破坏了星形胶质细胞对神经元的代谢支持。事实上，人类星形胶质细胞的体外质量标记表明，IDO1调节星形胶质细胞生成乳酸，乳酸随后被人类神经元吸收。在AD受试者的星形胶质细胞和神经元共培养中，IDO1抑制纠正了星形胶质细胞乳酸生成和向神经元转移的缺陷，从而改善了神经元的葡萄糖代谢。