Nature Genetics：检测算法预测遗传疾病和癌症的最佳药物

巴塞罗那生物医学研究所(IRB Barcelona)和基因组调控中心(CRG)的研究人员建立的一个计算模型可以预测哪些药物将最有效地治疗由突变引起的疾病，这些突变可以使蛋白质合成停止，导致蛋白质未完成。

今天发表在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上的这一发现，标志着通过将具有特定突变的患者与最有希望的候选药物相匹配，在帮助个性化治疗方面迈出了重要的一步。该预测模型是一种名为RTDetective的公开资源，可以加速许多不同类型遗传疾病和癌症的临床试验的设计、开发和疗效。

截断的蛋白质是蛋白质合成突然停止的结果。在我们的身体中，这是由“无意义突变”的出现引起的，这些突变就像一个停止标志或路障，导致细胞机器突然刹车。在许多情况下，这些未完成的蛋白质停止工作并导致疾病。

多达五分之一的单基因疾病，包括某些类型的囊性纤维化和杜氏肌营养不良，都存在这些停止信号。它们也经常出现在通常有助于控制细胞生长的肿瘤抑制基因中。停止标志使这些基因失活，是癌症的主要原因。

由截断的蛋白质引起的疾病可以用无义抑制疗法来治疗，这种药物可以帮助细胞忽略或“解读”蛋白质生产过程中出现的停止信号。具有较高读透率的细胞将产生更多的全长或接近全长的蛋白质。

该研究表明，迄今为止，无意义的抑制疗法的临床试验很可能使用了无效的患者药物组合。这是因为药物促进解读的有效性不仅取决于无义突变，还取决于它周围的遗传密码。

研究人员研究了5800种导致疾病的过早停止迹象，并测试了8种不同药物对每种疾病的疗效，得出了这一发现。这些数据来自于提交给ClinVar等免费公共档案的患者报告，以及癌症基因组图谱(TCGA)等研究项目，后者收集并分析了数千名癌症和遗传病患者的遗传信息，包括过早终止密码子。

他们发现，由于过早停止标志周围的局部序列背景，即使在同一基因中，对一个过早停止标志有效的药物可能对另一个无效。“把DNA序列想象成一条道路，一个停止突变就像一个路障。我们表明，通过这个障碍的导航很大程度上取决于周围的环境。一些突变被明显的绕行路线所包围，而另一些则充满了坑洼或死胡同。这项研究的第一作者、巴塞罗那IRB和基因组调控中心的联合博士生Ignasi Toledano解释说:“这标志着一种药物能够绕过障碍并有效地起作用。”

研究人员通过测试许多不同的药物组合来绕过停车标志，产生了大量的数据，总共产生了超过14万次的个人测量。这些数据足够大，可以训练出准确的预测模型，他们用这些模型创建了RTDetective。

研究人员使用该算法来预测不同药物对人类基因组中RNA转录本中可能产生的3270万个停止信号中的每一个的有效性。在测试的六种药物中，预计至少有一种药物在87.3%的可能停止标志中达到超过1%的识读率，在近40%的病例中达到2%的识读率。

结果是有希望的，因为更高的通读率通常与更好的治疗结果相关。例如，Hurler综合征是一种严重的遗传疾病，由IDUA基因的无义突变引起。先前的研究表明，只要读取0.5%，个体就可以通过产生非常少量的功能性蛋白质来部分减轻疾病的严重程度。RTDetective预测，至少有一种药物可以达到高于这个阈值的读数。

“想象一下，一个病人被诊断出患有遗传性疾病。确切的突变是通过基因测试确定的，然后计算机模型建议使用哪种药物最好。这种明智的决策是我们希望在未来解锁的个性化医疗的承诺，”ICREA研究教授Ben Lehner解释说，他是该研究的主要作者之一，也是巴塞罗那基因组调控中心和英国威康桑格研究所的组长。

该研究还建议如何将新药快速地给予正确的患者。雷纳教授补充说:“当发现一种新的可读药物时，我们可以使用这种方法快速建立模型，并确定所有最有可能受益的患者。”

研究人员下一步计划确认通过读透药物产生的蛋白质的功能，这是验证其临床适用性的关键一步。该团队还计划探索其他可以与无意义抑制疗法结合使用的策略，以进一步提高治疗的有效性，特别是在癌症方面。

ICREA研究教授Fran Supek总结道:“我们的研究不仅为治疗遗传性遗传病开辟了新的途径，此前曾对这种疾病进行过读通剂的试验，而且对肿瘤的治疗也很重要，因为大多数癌症都有导致蛋白质过早终止的突变。”