在单细胞分辨率上绘制疟疾寄生虫的性生活，揭示了疟疾传播的遗传学基础

疟疾是由疟原虫属的真核微生物引起的，造成的死亡人数超过所有其他寄生虫病的总和。为了从人类宿主传播到蚊子载体，寄生虫必须分化到它的性阶段，即配子体阶段。哺乳动物的主要性别决定发生在染色体水平，与之不同的是，尚不清楚是什么原因导致这种单细胞寄生虫形成雄性和雌性。斯德哥尔摩大学的一项新研究使用了高分辨率的基因组工具来绘制配子体发育的全球基因库，以决定雄性或雌性的性命运。

发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的这项研究揭示了恶性疟原虫(疟原虫是疟疾寄生虫中最致命的一种)从性发育阶段开始直到成熟阶段表达的基因。在这一点上，雄性和雌性配子体已经准备好被雌性按蚊吸收，以开始无情的传播周期。

温纳·格伦研究所分子生物科学系副教授、该研究的资深作者约翰·安卡克莱夫说:“我们将最先进的单细胞基因组学与一种新的计算方法结合起来，定义了雄性和雌性配子体发育轨迹上几个重要基因调控因子的表达。”

斯德哥尔摩大学的这项研究是与mis - ume 大学的Johan Henriksson博士和SciLifeLab的微生物单细胞基因组学设施合作进行的，它对于提高我们对疟疾传播的遗传学基础的理解非常重要。一个广泛保守的转录因子家族被称为ApiAP2，已成为疟原虫生命周期阶段分化和发育过程中基因表达的关键调节因子。

“我们的高分辨率数据使我们能够通过计算将这些ApiAP2基因中的几个基因的表达与男性或女性谱系联系起来，暗示它们参与性细胞命运的决定。重要的是，我们还建立了一套新的雄性和雌性细胞命运的候选“驱动”基因，我们目前正在实验室中使用CRISPR技术进一步探索。

这项研究不仅为疟疾界贡献了重要的发现，也为更大的科学界贡献了重要的发现:

• 从临床角度来看，治疗策略历来针对感染的高度症状，无性血液阶段，取得了不同程度的成功。重要的是，目前的治疗策略并不能抑制疟疾的传播。该研究为未来发展传播阻断疗法提供了新的重要遗传标记，是抑制疟疾传播的唯一途径。

• 从进化的角度来看，考虑到疟原虫是一种产生雄性和雌性的古老的真核微生物，新的数据和分析为真核生物的性别进化提供了新的信息和线索。

目前人们对疟疾的有性繁殖知之甚少

大多数真核生物通过有性繁殖来确保多样性和适应性选择。在动物中，性别决定通常涉及雄性和雌性。然而，在构成真核微生物的生物的巨大多样性中，定义性别的系统是高度多样化的，而且往往是神秘的。疟疾寄生虫，疟原虫属顶复合体门，是一组专性侵入性单细胞寄生虫，形成雄性和雌性配子。1880年，法国科学家Alphonse Laveran首次描述了新月形的疟疾配子细胞，20年后，英国医生Robert Ross发现疟疾是由蚊子传播的。尽管有这些重要的发现，但直到最近几年，由于新的和突破性的生物技术，我们才在提高我们对疟疾传播阶段生物学的理解方面取得了重大进展。

新的基因组工具如何推动疟疾研究取得进展

单细胞转录组分析允许对一个细胞(在本例中是一个疟疾寄生虫)在特定发育点上表达的大量基因进行快照。当将数千个单细胞转录组添加到分析中时，它成为确定遗传途径和发育分支的强大工具，这对于谱系追踪至关重要。

“通过结合伪时间和RNA速度这两种最近开发的计算工具，我们沿着分支伪时间轴对齐了数千个细胞，其次，我们使用RNA速度估计来定义发育轴上转录本之间的剪接动力学。Ankarklev实验室的前博士生、该研究的主要作者Mubasher Mohammed说:“这使我们能够预测一大批假定的影响男女两性命运的‘驱动基因’，有趣的是，这些基因中的大部分以前没有被注释过。”

有第一手经验的研究员

Mubasher在苏丹长大，在那里他亲身经历了疟疾的毁灭性影响。

Mubasher Mohammed说:“对于科学家来说，这是一个有趣的时代，新技术使我们能够在理解困扰人类的不同类型疾病方面取得巨大飞跃。”

传播脆弱阶段

疟疾传播阶段标志着寄生虫种群数量急剧减少，使其成为抗疟疾控制工作的一个有吸引力的目标。

“当人口出现这种瓶颈时，它更容易受到药物和环境因素的影响。通过描述配子体发育的分子机制，我们可以针对这些途径制定有效的传播阻断策略，这对根除疟疾的努力至关重要。”AnkarklevLab的前博士后、该研究的合著者Alexis Dziedziech说。